同濟大學研究者首次系統(tǒng)闡釋了cGAS完全獨立于DNA識別功能的細胞核內的全新功能，為基于干預cGAS進入細胞核而開發(fā)新型抗腫瘤藥物提供了理論基礎。(Nature. 2018 ;563: 131-136. doi: 10.1038/s41586-018-0629-6)

cGAS，名為環(huán)鳥腺苷酸合成酶，是DNA識別受體，由美國著名華人學者陳志堅教授首次鑒定發(fā)現(xiàn)，在DNA識別和固有免疫領域具有里程碑意義。該合成酶能促進I型干擾素和免疫因子產生。

細胞在正常生長代謝過程中，受各種內外因素影響，DNA總會受到不同形式的損傷。而DNA雙鏈斷裂是眾多DNA損傷形式中最嚴重的一種，它不能被修復或被錯誤修復都將會導致基因組的不穩(wěn)定性增加，進而誘發(fā)染色體的重排以及遺傳信息的丟失，最終使細胞進入凋亡、衰老甚至導致腫瘤的發(fā)生。

研究者發(fā)現(xiàn)，cGAS在細胞發(fā)生DNA損傷時可轉位入細胞核內，并被招募至DNA受損的位點，通過干擾PAPR1/Timeless復合體形成，抑制DNA雙鏈斷裂損傷修復，進而增加了基因組不穩(wěn)定性最終增加腫瘤生成風險。研究還發(fā)現(xiàn)，cGAS對DNA修復的抑制作用是一條完全獨立于其DNA識別功能的通路。

研究者指出，cGAS會抑制DNA修復、促進腫瘤形成，這是我們在國際上首次發(fā)現(xiàn)cGAS所具有的一個全新功能。以往對cGAS的認識都是集中在固有免疫上，即cGAS作為一個DNA受體，能對外界病原微生物以及人體細胞質內自身DNA進行識別，并激活免疫應答，對它的生理過程研究也只是在細胞質內。cGAS這一促癌功能是首次被發(fā)現(xiàn)，這一成果將把cGAS的功能研究推向一個嶄新的領域。

這一重要發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新型抗腫瘤藥物奠定了理論基礎。cGAS好比是關在瓶子里的惡魔，“入核”是個關鍵點，如果能對cGAS進行干預，把它一直“關”在胞質內，它就不會闖進“細胞核”內干壞事。這將成為抗腫瘤藥物開發(fā)中一個重要的靶點。

 (編譯 張永亮)