英國Wellcome Sanger研究所Martincorena等報告的研究顯示，正常食道細胞中就存在成百上千的癌癥相關(guān)基因突變，吸煙的人突變更是顯著。

研究者從9名捐獻者的健康食道組織中發(fā)現(xiàn)了大量癌癥相關(guān)基因變異，且這些細胞攜帶的基因突變的數(shù)量明顯隨年齡增長而增多。20歲時每個細胞攜帶300個突變左右，到七八十歲就有超過2000個突變，吸煙的人突變數(shù)量遠遠超過同齡人。人到中年以后，一半以上的食道細胞都有癌癥相關(guān)突變。

癌癥是一種基因突變導(dǎo)致的慢性疾病，絕大多數(shù)癌癥發(fā)生都需要足夠長時間，積累足夠多的基因突變，因此老年人癌癥發(fā)病率遠遠高于年輕人。進入現(xiàn)代工業(yè)社會后，由于環(huán)境、生活和飲食等方面變化，加速了細胞的突變積累速度，很多癌癥開始年輕化。對于正常組織如何積累基因變異最終惡化成腫瘤，不甚清楚。

研究者在2015年就發(fā)表過類似研究，在眼瞼皮膚中發(fā)現(xiàn)，每個細胞平均每百萬個堿基對里，就有2~6個突變，約有1/4的皮膚細胞攜帶了致癌突變。眼瞼皮膚經(jīng)常暴露在陽光下，經(jīng)常受紫外線照射，不能代表全身突變水平，沒有陽光照射的地方，體細胞中攜帶多少突變呢，研究者轉(zhuǎn)向了食道上皮組織。

研究者對來自9位捐獻者的844個正常食道樣本進行了深度測序，這些捐獻者年齡從20歲到75歲不等，均無胃食管反流等食道慢性疾病病史，其中4人有吸煙史。每個樣品大約2平方毫米。在這總共17平方厘米的組織樣本中，研究者共發(fā)現(xiàn)了8919個突變，把位置相鄰樣品中的相同突變合并計算后，剩下6935個突變被認為是獨立發(fā)生的。

通過突變的等位基因頻率，研究者評估了不同個體中平均每個細胞攜帶的細胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)在20歲的捐獻者的食道中，平均每個細胞攜帶數(shù)百個突變，而老年捐獻者中平均每個食道上皮細胞攜帶突變數(shù)超過2000個，2位重度吸煙者都有比同齡人更高的突變頻率。

相比皮膚，中年人食道上皮細胞中平均每個細胞攜帶突變數(shù)量低了10倍，不過腫瘤相關(guān)突變比皮膚多。食道組織中，研究者發(fā)現(xiàn)了14個明顯陽性選擇作用的基因突變，有與細胞分化增殖和凋亡相關(guān)的Notch家族、影響DNA損傷修復(fù)的TP53、細胞氧化應(yīng)激相關(guān)的CUL3、表觀遺傳有關(guān)的KMT2D。

14個陽性選擇基因中，11個被認為和食管鱗癌的發(fā)生有關(guān)，特別是Notch1，平均每平方厘米的食道上皮中，就有約120個不同的Notch1突變。以往認為正常的Notch1可阻斷鱗癌的發(fā)生，該研究中發(fā)現(xiàn)Notch1截止突變有利于細胞增殖，Notch1突變了細胞就開始瘋長。

理論上，若一個基因可能致癌，則腫瘤組織中該基因突變應(yīng)該比正常組織多，如TP53，90%以上的食管鱗癌細胞都攜帶TP53突變，9名捐獻者正常食道上皮中，攜帶TP53突變的細胞平均只有10%，年齡最大的捐獻者也不過20%~35%。但Notch不一樣，雖然Notch1突變陽性選擇作用很強，但食管鱗癌中Notch1突變反而比正常組織少。

10%的食管鱗癌中存在Notch1突變，但在這些檢測的6名40歲以上捐獻者中，有5名Notch1突變頻率在30%~80%，比腫瘤組織還要高。這些研究結(jié)果提示我們，一些與腫瘤相關(guān)的基因改變在正常組織中驚人地大量存在，我們對正常組織中體細胞突變和進化的了解還太少，而對正常組織中體細胞突變和選擇的了解的加深，將有助于我們深入了解癌癥的起源和衰老過程，類似研究也將有望幫助我們開發(fā)有針對性的診斷檢測。

(編譯 馮然)