山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院 李明煥 于金明

放療界同仁一直致力于在早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療中更加合理應(yīng)用和客觀評(píng)價(jià)立體定向放療(SBRT)，從今年ASTRO的4篇相關(guān)口頭報(bào)道研究可以看出，以問(wèn)題為導(dǎo)向的著力優(yōu)化和完善。

一、早期NSCLC的SBRT和手術(shù)回顧性匹配分析對(duì)比

Kong(摘要號(hào) 16)報(bào)告了可比性很強(qiáng)的單一醫(yī)療中心SBRT和同一組外科醫(yī)生手術(shù)治療的長(zhǎng)期總生存(OS)。雖然曾有多種類似配對(duì)分析報(bào)告，但大多數(shù)患者樣本量不足100例。

該研究分析了2005~2015年cT1~2N0期的患者，或接受根治性手術(shù)，或接受SBRT。只有年齡在65歲以上的患者被納入分析，在兩家大醫(yī)院接受同一組外科醫(yī)生的手術(shù)治療。使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行組間OS比較。

Cox回歸用于年齡、性別、種族、吸煙史、飲酒史、主要部位、側(cè)向、T分期和組織學(xué)分級(jí)的單因素檢驗(yàn)。單因素分析提示P<0.05的變量被用于傾向評(píng)分匹配分析，比較手術(shù)或SBRT對(duì)OS率的影響。

共有1244例cT1~2N0期NSCLC患者，774例65歲以上患者接受匹配分析，其中508例接受了手術(shù)，266例接受了SBRT。中位年齡73歲(65~96歲)，50%為男性，67%為T1期疾病。中位隨訪60個(gè)月。年齡(P<0.001)、性別(P=0.007)、原發(fā)灶所在肺葉(P<0.001)、組織學(xué)分級(jí)(P<0.001)和治療方式(手術(shù)對(duì)比SBRT，P<0.001)在單變量分析中均與OS顯著相關(guān)。

手術(shù)組和SBRT組患者的中位OS分別為81個(gè)月(95%CI 66~92個(gè)月)和37個(gè)月(95%CI 28~46個(gè)月)，1年、3年和5年生存率分別為85% vs. 83%、70% vs. 50%和58% vs. 29%(對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，P<0.001)。

研究者表示，這是目前文獻(xiàn)中最大的一項(xiàng)匹配分析，表明手術(shù)治療的老年患者(>65歲)的長(zhǎng)期生存率明顯高于SBRT，但尚需前瞻性隨機(jī)研究予以驗(yàn)證。

既往一些報(bào)告顯示SBRT和手術(shù)之間存在相似的存活率。但2017 ASTRO的共識(shí)認(rèn)為SBRT短期療效是比較確切的，但長(zhǎng)期療效，即>3年的療效尚不清楚。因此推薦，對(duì)于T1~2N0期、不可手術(shù)的NSCLC患者，SBRT可以作為推薦治療，尤其是年齡大或是合并有多種疾病的患者。

可手術(shù)的NSCLC患者，ASTRO指南認(rèn)為：考慮SBRT者需要經(jīng)過(guò)胸外科醫(yī)生的評(píng)估，推薦多學(xué)科討論(MDT);對(duì)于有常規(guī)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的Ⅰ期NSCLC患者(如，可預(yù)見(jiàn)的手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)<1.5%)，不推薦SBRT在臨床試驗(yàn)外替代手術(shù)治療。

手術(shù)方式推薦為肺葉切除+系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)評(píng)估，亞葉切除可以在某些特殊情況下考慮選擇。對(duì)于有高危手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的Ⅰ期NSCLC患者(如，無(wú)法耐受肺葉切除，但能耐受亞葉切除)，SBRT可以作為手術(shù)的替代治療。

二、據(jù)腫瘤大小、組織學(xué)的個(gè)體化劑量能降低復(fù)發(fā)

Shiue等(摘要號(hào) 186)報(bào)道了依據(jù)腫瘤大小、組織類型等個(gè)體化給予放療劑量的研究。該研究人群包括508例患者，在2000~2016年治療了561個(gè)病灶，其中442例患者的482個(gè)病灶有完整的劑量學(xué)信息。主要終點(diǎn)是野內(nèi)腫瘤控制、死亡、疾病進(jìn)展，并評(píng)估受累肺葉內(nèi)的局部控制。

結(jié)果顯示，中位隨訪6.7年，3年的野內(nèi)控制率、受累肺葉內(nèi)控制率、總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為88.1%、80.0%、49.4%和37.2%。大體腫瘤體積(GTV：每毫升體積，HR=1.01，P=0.0044)和組織學(xué)類型(P=0.0225)均與累及肺葉失敗獨(dú)立相關(guān)，GTV(HR=1.013，P=0.001)和GTV的輻射劑量(閾值為110 Gy，α/β=10[BED10]，HR=2.380，P=0.0084)均與野內(nèi)失敗獨(dú)立相關(guān)。

對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌，較低的處方劑量與不依賴于GTV的野內(nèi)控制不良相關(guān)(≤110 Gy BED10對(duì)比>110 Gy BED10：HR=3.621，P=0.0147;12 Gy×4或10 Gy×5對(duì)比18 Gy×3或20 Gy×3：HR=3.530，P=0.0447)。對(duì)于腺癌，使用上述劑量分組觀察到的野內(nèi)控制無(wú)差異(P=0.12和P=0.31)。

研究者認(rèn)為：GTV大小、GTV劑量、組織學(xué)類型是影響受累肺葉內(nèi)復(fù)發(fā)和野內(nèi)復(fù)發(fā)的重要因素。對(duì)于常用的治療鱗癌的SBRT處方劑量，其局部控制與劑量有關(guān);在缺乏Ⅰ級(jí)數(shù)據(jù)指導(dǎo)管理的情況下，應(yīng)該考慮使用GTV和組織學(xué)類型來(lái)個(gè)性化SBRT的輻射劑量;如果正常組織的毒性能耐受，鱗癌應(yīng)避免使用較低的處方劑量(12 Gy×4或10 Gy×5)。

其實(shí)，既往研究提示組織學(xué)、腫瘤體積和輻射劑量可能分別作為SBRT后NSCLC復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子。然而，在選擇SBRT劑量處方時(shí)是否應(yīng)該獨(dú)立考慮組織學(xué)尚不清楚。在2017年，Woody等發(fā)表了不同病理類型對(duì)SBRT治療效果的影響。

多因素分析發(fā)現(xiàn)，鱗癌亞型(HR=2.4，95%CI 1.3~4.5，P=0.008)是預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)的最重要的因素。較低的劑量(HR=0.99，P=0.008)及較高的BMI(HR=1.07，P<0.001)也與局部復(fù)發(fā)有關(guān)。SBRT治療后鱗癌復(fù)發(fā)率明顯高于腺癌或非特指型(not otherwise specified)NSCLC，3年的累積局部復(fù)發(fā)率分別為18.9%、8.7%和4.1%。

Gray’s檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在180 Gy BED組，鱗癌和腺癌局部復(fù)發(fā)率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.33);但是100 Gy BED組，則有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)，鱗癌患者(24.9%)的3年局部復(fù)發(fā)率顯著高于腺癌患者(12.1%)。提示對(duì)總體人群有效的放射治療方案可能在個(gè)體方面不能獲得最優(yōu)的結(jié)果，基于病理分型建立SBRT的不同劑量方案有可能提高治療有效率。

三、預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和個(gè)體化給予輔助系統(tǒng)治療

我們知道，對(duì)于早期NSCLC患者，SBRT通常能獲得良好的局部腫瘤控制，但20%~30%的患者會(huì)出現(xiàn)區(qū)域失敗和遠(yuǎn)處失敗。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是早期NSCLC術(shù)后和SBRT后主要的失敗模式。對(duì)于術(shù)后大腫瘤的早期NSCLC患者，常推薦采用輔助全身治療;但對(duì)于不可手術(shù)的早期肺癌患者，由于這一人群患者的并發(fā)癥，一般并不使用輔助全身療法，因此缺乏證據(jù)支持全身治療聯(lián)合SBRT的使用。隨著免疫療法的出現(xiàn)，其良好的耐受性使得人們對(duì)識(shí)別出可能獲益的患者重新產(chǎn)生了興趣。那么，哪些患者容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?系統(tǒng)治療能否進(jìn)一步改善預(yù)后?

Juloori(摘要號(hào) 20)開(kāi)展了預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究，他們構(gòu)建并經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證了預(yù)測(cè)模型，以預(yù)測(cè)早期NSCLC經(jīng)SBRT治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性;并行外部驗(yàn)證，以期對(duì)全身輔助治療有所啟示。他們選擇自己研究中心2003~2017年SBRT治療的早期NSCLC患者1002例，進(jìn)行分析以開(kāi)發(fā)模型。從來(lái)自外部機(jī)構(gòu)的大型數(shù)據(jù)集確認(rèn)737例患者用于模型驗(yàn)證隊(duì)列。

探索階段，評(píng)估了14個(gè)變量對(duì)遠(yuǎn)處失敗的重要性、交互性和總體預(yù)測(cè)的能力。隨后建立了一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，利用似然比檢驗(yàn)了明顯的相互作用/非線性關(guān)系。然后執(zhí)行反向變量選擇，以簡(jiǎn)化為一個(gè)簡(jiǎn)潔的模型。用10倍交叉驗(yàn)證對(duì)最終模型的一致性概率(c指數(shù))進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。

中位總生存期在內(nèi)部建模組為1.71年，在外部驗(yàn)證組為1.92年。中位隨訪分別為18.3個(gè)月和21.1個(gè)月。在內(nèi)部和外部隊(duì)列中，1年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為16%和12.1%。結(jié)果表明腫瘤大小和PET SUV是最重要的預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處失敗的因子。PET SUV≥4.1對(duì)比<4.1時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的1年累積發(fā)病率分別為18.5%和8.4%;腫瘤大小>3 cm對(duì)比≤3 cm時(shí)的1年累積發(fā)病率分別為26%和12.6%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間在建模組為0.86年，在驗(yàn)證組為1.1年。

最終模型包括腫瘤大小、組織學(xué)類型、PET SUV、年齡、KPS評(píng)分和吸煙情況，交叉驗(yàn)證c指數(shù)為0.62。Juloori等認(rèn)為這一新的經(jīng)驗(yàn)證的模型可以預(yù)測(cè)早期NSCLC患者SBRT后1年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。在未來(lái)臨床試驗(yàn)中，該模型可幫助確定分層治療的患者亞群，幫助確定SBRT后輔助系統(tǒng)治療的獲益者，以減少遠(yuǎn)期失敗和疾病相關(guān)死亡的發(fā)生率。

Kann(摘要號(hào) 19)則報(bào)道了系統(tǒng)治療聯(lián)合SBRT治療早期NSCLC的回顧性分析結(jié)果，數(shù)據(jù)來(lái)自多個(gè)治療中心。包括2006~2015年114個(gè)放療中心內(nèi)經(jīng)SBRT治療的活檢證實(shí)為T1~3N0M0期的NSCLC患者。

分組定義為SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療組和僅采用SBRT組。各組特征經(jīng)卡方、logistic回歸等方法進(jìn)行比較。采用多變量競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸分析局部失敗(LF)、區(qū)域失敗(RF)和遠(yuǎn)處失敗(DF)。采用Kaplan-Meier法和Cox回歸分析無(wú)進(jìn)展生存和總生存。

結(jié)果顯示，共納入1328例患者，其中54例(4.1%)接受SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療。最常見(jiàn)的系統(tǒng)治療方案是含鉑雙藥(38例，70.4%)，其次是厄洛替尼(8例，14.8%)、單藥化療(3例，5.6%)或未知方案治療(5例，9.3%)。與SBRT組相比，SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療組患者更年輕(中位年齡：71歲 vs. 78歲，P<0.001)，腫瘤更大(>2 cm：38.9% vs. 21.5%，P=0.003)，T分期更高(T2~3期：42.6% vs. 22.4%，P=0.001)。

生存患者的中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月。與SBRT組相比，SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療組的DF率(3.7% vs. 13.0%，P=0.04)和RF率(0 vs. 10.4%，P=0.01)顯著降低，但LF率(7.4% vs. 10.4%，P=0.48)無(wú)差異。

在多變量分析中，SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療與降低的DF(HR=0.22，95%CI 0.22~0.88，P=0.03)和總體失敗(HR=0.34，95%CI 0.34~0.76，P=0.009)獨(dú)立相關(guān)(未評(píng)價(jià)RF，因?yàn)镾BRT聯(lián)合系統(tǒng)治療組沒(méi)有區(qū)域復(fù)發(fā));SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療有改善無(wú)進(jìn)展生存的趨勢(shì)(HR=0.72，95%CI 0.72~1.06，P =0.09)，但總生存期(HR:0.78，95%CI 0.78~1.18，P=0.24)無(wú)差異。SBRT聯(lián)合系統(tǒng)治療人群在腫瘤大小、T分期、體能狀態(tài)評(píng)分、吸煙狀況、組織學(xué)類型、年齡等方面進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配后，DF、RF、總失敗率均降低(P<0.05)。

該研究表明，早期NSCLC患者在接受輔助性全身治療的SBRT時(shí)，盡管更大、更高T分期腫瘤的復(fù)發(fā)率有所增高，但區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和整體疾病控制均有所改善。目前正計(jì)劃進(jìn)行前瞻性研究，以評(píng)估這一假設(shè)在高風(fēng)險(xiǎn)亞群中的作用。

筆者認(rèn)為，由于手術(shù)病理分期與臨床分期間的不一致性，手術(shù)治療與SBRT的對(duì)比研究很難完全匹配，SBRT面臨很多挑戰(zhàn)，相信隨著技術(shù)的進(jìn)步，SBRT從多方面將會(huì)更進(jìn)一步優(yōu)化和完善。

四、結(jié)語(yǔ)

今年ASTRO研究報(bào)道，結(jié)合既往SBRT針對(duì)肺癌的研究，提示綜合考慮腫瘤大小、PET SUV、放療劑量、病理類型等因素對(duì)于指導(dǎo)和優(yōu)化SBRT(包括改善局控和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)將會(huì)有幫助，還可能通過(guò)個(gè)體化的系統(tǒng)治療(免疫、化療等)進(jìn)一步改善生存。