編者按

一年一度的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)在德國慕尼黑舉行，作為歐洲最大的臨床腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議，ESMO每年吸引2萬多腫瘤領(lǐng)域同道參會(huì)，很多重要研究首次在會(huì)上公布，值得關(guān)注。

SOLO-1研究

Olaparib一線維持治療BRCA突變卵巢癌研究

會(huì)上報(bào)告了靶向抗癌藥Olaparib(奧拉帕利，利普卓)作為維持療法一線治療BRCA突變晚期卵巢癌的Ⅲ期臨床研究SOLO-1數(shù)據(jù)。SOLO-1研究結(jié)果顯示，Olaparib是目前唯一顯示顯著降低新診斷晚期BRCA突變卵巢癌患者鉑類化療后疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的PARP抑制劑。

SOLO-1研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，旨在評(píng)估Olaparib片劑(300mg，每日2次)作為一線維持單藥療法相對(duì)于安慰劑用于治療接受含鉑化療后的新診晚期BRCA突變卵巢癌患者的療效和安全性。

該研究共入組391例BRCA突變晚期卵巢癌患者，這些患者攜帶一種有害或疑似有害BRCA1或BRCA2突變，并且在接受含鉑化療后處于臨床完全緩解或部分緩解?；颊咭?:1的比例被隨機(jī)分配接受Olaparib(300mg片劑，每日2次)或安慰劑(片劑，每日2次)治療長達(dá)2年時(shí)間或直至疾病進(jìn)展(由研究人員判斷)。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期(PFS)，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括第二次疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間、第一次后續(xù)治療時(shí)間、總生存期(OS)。

結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Olaparib組無進(jìn)展生存有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義上的改善，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低70%(HR=0.30，95%CI 0.23~0.41，P<0.001)。隨訪41個(gè)月，Olaparib組中位PFS尚未達(dá)到，安慰劑組為13.8個(gè)月。接受Olaparib治療的患者中，有60%在治療36個(gè)月內(nèi)疾病無進(jìn)展，安慰劑組為27%。

該研究中觀察到的安全性與先前研究中一致，最常見的不良反應(yīng)(AE)為惡心(77%)、疲勞/乏力(63%)、嘔吐(40%)、貧血(39%)和腹瀉(34%)。最常見的3級(jí)不良反應(yīng)為貧血(22%)和中性粒細(xì)胞減少(9%)。Olaparib組有72%的患者仍保持推薦的起始劑量。此外，Olaparib組有88%的患者繼續(xù)治療，無不良反應(yīng)相關(guān)治療中斷。

阿斯利康相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，當(dāng)前晚期卵巢癌治療領(lǐng)域存在著顯著的未滿足需求，有高達(dá)70%的患者在接受初始治療后疾病會(huì)在3年內(nèi)復(fù)發(fā)。來自SOLO-1研究的數(shù)據(jù)顯示，Olaparib單藥維持治療新診晚期BRCA突變卵巢癌患者中有高達(dá)60%的患者疾病在3年內(nèi)仍無進(jìn)展，彰顯了Olaparib作為一線維持療法的潛力。

Olaparib 已于2018年8月在中國獲批，標(biāo)志著卵巢癌進(jìn)入PARP抑制劑治療時(shí)代。Olaparib是一種首創(chuàng)口服PARP抑制劑，利用DNA修復(fù)缺陷優(yōu)先殺死癌細(xì)胞，這種作用模式賦予了Olaparib治療DNA修復(fù)缺陷的多種類型腫瘤的潛力。PARP與多種腫瘤類型相關(guān)，尤其是乳腺癌和卵巢癌。

Olaparib是全球上市的首個(gè)PARP抑制劑，于2014年12月首次獲美國FDA批準(zhǔn)上市。截至目前，該藥已獲全球60多個(gè)國家批準(zhǔn)用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌(不論BRCA狀態(tài)如何);此外，該藥也已獲美國、加拿大、日本、澳大利亞批準(zhǔn)，用于存在種系BRCA突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。目前，阿斯利康正開展多項(xiàng)臨床研究，探討Olaparib用于多種類型腫瘤包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌的潛力。

Olaparib(利普卓)于今年8月23日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(CNDA)批準(zhǔn)，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。利普卓成為中國首個(gè)獲批治療卵巢癌的靶向藥物，標(biāo)志著中國卵巢癌治療進(jìn)入PARP抑制劑時(shí)代。

(編譯 唐寧)

IMpower130研究

Atezolizumab聯(lián)合化療一線治療非鱗肺癌顯著延長PFS

會(huì)上報(bào)告的PD-L1腫瘤免疫療法Atezolizumab(Tecentriq)一線治療非鱗肺癌的Ⅲ期臨床研究IMpower130的積極數(shù)據(jù)。

IMpower130是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、Ⅲ期隨機(jī)研究，入組既往未接受化療(化療初治)的Ⅳ期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，評(píng)估Atezolizumab聯(lián)合化療(卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇)相對(duì)于單純化療的療效和安全性。

研究共入組723例患者，以2:1的比例隨機(jī)進(jìn)Atezolizumab組和單純化療組。研究的共同主要終點(diǎn)為研究者根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1評(píng)估的意向性治療野生型患者(ITT-WT)的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

結(jié)果顯示，該研究達(dá)到OS和PFS共同主要終點(diǎn)：在ITT-WT患者亞群中，與化療相比，Atezolizumab聯(lián)合化療使患者生存時(shí)間顯著延長近5個(gè)月(中位OS：18.6個(gè)月 vs. 13.9個(gè)月，HR=0.79，95%CI 0.64~0.98 ，P=0.033)，使患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低36%(中位PFS：7.7個(gè)月 vs. 5.5個(gè)月，HR=0.64，95%CI 0.54~0.77，P<0.0001)。

安全性方面，Atezolizumab+化療組合的安全性與單一藥物已知的安全性一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。接受Atezolizumab組有73.2%的患者報(bào)告3~4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，而單純化療組有60.3%。

非鱗狀NSCLC是最常見的肺癌類型，該研究提示，Atezolizumab與化療聯(lián)合用藥一線治療為該類患者帶來顯著生存受益。

截至目前，Atezolizumab已在全球70多個(gè)國家獲批，用于經(jīng)治轉(zhuǎn)移性NSCLC患者及初治或經(jīng)治轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC)患者的治療。肺癌方面，羅氏正在開展8項(xiàng)Ⅲ期研究，評(píng)估Atezolizumab作為單藥以及與其他藥物聯(lián)合用藥的治療潛力。

(編譯 王靚)

免疫療法和化療顯著延長三陰性乳腺癌患者生存

會(huì)上報(bào)告的研究首次證實(shí)聯(lián)合使用免疫療法和化學(xué)療法能對(duì)三陰性乳腺癌患者的免疫系統(tǒng)加以調(diào)整，使其能攻擊這種癌癥，延長患者生存長達(dá)10個(gè)月，降低40%的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)，為三陰性乳腺癌患者帶來了希望。研究同時(shí)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。

該研究探討標(biāo)準(zhǔn)每周白蛋白結(jié)合紫杉醇(Nab-Paclitaxel)聯(lián)合每兩周服用一次的免疫治療藥物Atezolizumab(阿特朱單抗，Tecentriq)治療三陰性乳腺癌的療效。這種組合療法的作用機(jī)制是白蛋白結(jié)合紫杉醇讓癌癥表面變得“粗糙化(roughening up)”，這使得阿特朱單抗能讓免疫系統(tǒng)更好地識(shí)別癌癥為外來物并進(jìn)行抗擊。

三陰性乳腺癌通常影響年輕女性，標(biāo)準(zhǔn)治療方法是化療，但大多數(shù)患者很快產(chǎn)生耐藥。若疾病擴(kuò)散到身體其他部位，生存期通常只有12~15個(gè)月。該研究是第一項(xiàng)顯示可延長三陰性乳腺癌患者生存的免疫療法研究。

研究者指出，該研究使我們的治療往前進(jìn)了一大步，改觀了三陰性乳腺癌的治療，第一次證實(shí)免疫療法是可以為這類患者帶來顯著生存獲益的。該研究結(jié)果已提交相關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行審批，相信這一組合治療方案不久的將來有望面市，造福亟需治療新選擇的三陰性乳腺癌患者。

(編譯 唐寧)

PALOMA-3研究

Palbociclib改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者總生存

會(huì)上報(bào)告的PALOMA-3研究的總生存數(shù)據(jù)顯示，CDK4/6抑制劑Palbociclib(Ibrance)可改善既往內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的總生存，Palbociclib+氟維司群組總生存延長近7個(gè)月，這種改善有臨床意義。(摘要號(hào)LBA2_PR)

大多數(shù)HR+乳腺癌患者隨著時(shí)間的推移會(huì)對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性，已明確抑制CDK4/6通路可克服或延遲HR+/HER2-晚期乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥。此前發(fā)表的PALOMA-3研究數(shù)據(jù)顯示，Palbociclib聯(lián)合氟維司群顯著改善既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者無進(jìn)展生存。

目前報(bào)告的是總生存數(shù)據(jù)，521例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中位隨訪44.8個(gè)月。既往內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者被隨機(jī)分配接受Palbociclib(125 mg/d，口服，給3W/停1W)+氟維司群(500 mg /標(biāo)準(zhǔn)治療)組或安慰劑+氟維司群組。521例患者中約60%(130例)死亡時(shí)，進(jìn)行總生存分析。

結(jié)果顯示，與安慰劑+氟維司群組(中位OS 28.0個(gè)月)相比，Palbociclib+氟維司群組的中位OS延長6.9個(gè)月(34.9個(gè)月，95%CI 28.8~40.0個(gè)月，P=0.043)。既往內(nèi)分泌治療敏感的亞組人群，中位OS延長10.0個(gè)月;無內(nèi)臟疾病亞組的中位OS顯著延長11.5個(gè)月。隨著隨訪時(shí)間的延長，未發(fā)現(xiàn)新的安全事件。

研究者指出，這是證明OS絕對(duì)延長與整體人群中PFS絕對(duì)獲益相似的首次報(bào)道。對(duì)于內(nèi)分泌治療敏感患者，生存延長的程度較大。探索性分析顯示，Palbociclib+氟維司群組中位至接受化療時(shí)間為17.6個(gè)月，對(duì)照組為8.8個(gè)月。

輝瑞公司相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，推遲化療必要性是這類患者治療的中心目標(biāo)，PALOMA-3研究新數(shù)據(jù)表明，將Palbociclib添加至氟維司群帶來的總生存和至化療時(shí)間改善，支持Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療。

Palbociclib是首創(chuàng)口服靶向CDK4/6抑制劑，可選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6，恢復(fù)細(xì)胞周期，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。CDK4/6是細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在ER陽性乳腺癌中過度活躍，CDK4/6是ER信號(hào)通路關(guān)鍵下游因子。臨床前研究表明，CDK4/6和ER信號(hào)雙抑制有協(xié)同作用，可抑制G1期ER陽性乳腺癌的生長。

Palbociclib是全球首個(gè)上市的CDK4/6抑制劑，已在包括中國在內(nèi)的87個(gè)國家/地區(qū)獲批上市。2017年該藥全球銷售額達(dá)31.26億美元，有報(bào)告預(yù)測(cè)到2024年，該藥全球銷售額將達(dá)到82.84億美元，成為全球最暢銷的乳腺癌靶向藥物。

有評(píng)論專家表示，CDK4/6抑制劑的臨床獲益無可爭辯，但PFS獲益能否轉(zhuǎn)化為OS獲益是熱門話題。該研究首次顯示，在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，應(yīng)用CDK4/6抑制劑可延長OS。該研究的OS數(shù)據(jù)解讀應(yīng)謹(jǐn)慎，盡管結(jié)果強(qiáng)烈提示PFS獲益可能轉(zhuǎn)化為OS獲益，但仍需CDK4/6抑制劑的其他相關(guān)試驗(yàn)證實(shí)該研究中觀察到的OS獲益。

有評(píng)論者指出，CDK4/6抑制劑對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌DFS和OS的改善，使我們對(duì)這類藥物在早期乳腺癌中的潛力感到期待，目標(biāo)是提高治愈率。目前，兩項(xiàng)關(guān)于Palbociclib用于早期乳腺癌輔助治療的隨機(jī)試驗(yàn)PENELOPE-B和PALLAS研究正在進(jìn)行中。

(編譯 邱鵬飛 唐寧 審校 王永勝)

SOLAR-1研究

Alpelisib治療PI3KCA突變HR+HER2-晚期乳腺癌

會(huì)上報(bào)告了乳腺癌全球性Ⅲ期臨床研究SOLAR-1研究最新結(jié)果，治療激素受體(HR)陽性HER2陰性晚期乳癌患者，特異性PI3Kα抑制劑Alpelisib可改善無進(jìn)展生存。(摘要號(hào)LBA3_PR)

研究者指出，Alpelisib是首個(gè)在乳腺癌患者的基因組亞群中顯示出療效的藥物，我們已經(jīng)有了針對(duì)HER2蛋白的抗HER2靶向藥物。但不同于黑色素瘤或肺癌，迄今為止，腫瘤基因組學(xué)的應(yīng)用并未真正進(jìn)入乳腺癌的實(shí)際治療。

約40%的HR陽性乳腺癌患者存在PI3KCA突變，激活PI3K通路，可導(dǎo)致癌癥進(jìn)展和對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥。Alpelisib(BYL719)是一種具有α亞型特異性的口服PI3K抑制劑。

PI3K在乳腺癌中發(fā)生突變的是α亞型。之前的PI3K抑制劑針對(duì)所有四種亞型，因此引起多種毒性反應(yīng)。關(guān)于Alpelisib的Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，療效良好，安全性可控。

研究詳情

SOLAR-1試驗(yàn)隨機(jī)選擇572例HR陽性、HER2陰性絕經(jīng)后女性或男性晚期乳腺癌患者，341例腫瘤組織檢測(cè)出PI3KCA突變，患者隨機(jī)分組分別接受口服Alpelisib (300 mg/d)或安慰劑加肌肉注射氟維司群(500 mg，每28天，第1周期的第1、15天)治療。入組標(biāo)準(zhǔn)為：ECOG PS評(píng)分≤1分，既往接受過一線或多線內(nèi)分泌治療，且未接受過解救化療。既往未接受過氟維司群(Faslodex)或任何PI3K、Akt或mTOR抑制劑治療，未接受其他抗癌治療。

結(jié)果顯示，Alpelisib組PI3KCA突變患者的PFS幾乎是安慰劑組患者的兩倍。Alpelisib組的中位PFS為11.0個(gè)月，安慰劑組為5.7個(gè)月(HR=0.65，95%CI 0.50~1.25，P=0.00065)，中位隨訪時(shí)間為20.0個(gè)月。

有PI3KCA突變的晚期乳腺癌患者中(262例)，超過三分之一(36%)對(duì)Alpelisib聯(lián)合氟維司群治療有反應(yīng)，而安慰劑加氟維司群組的總緩解率(ORR)為16%(P=0.0002)。在沒有PI3KCA突變的患者中，局部評(píng)估的無進(jìn)展生存的次要終點(diǎn)沒有達(dá)到預(yù)設(shè)值(HR=0.85，95%CI 0.58~1.25;中位PFS：7.4 個(gè)月 vs. 5.6 個(gè)月)。

研究者表示，對(duì)于PI3KCA突變、HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者，Alpelisib使延長預(yù)期壽命成為可能。不過目前隨訪時(shí)間尚短，尚不能確定OS是否有獲益。但Alpelisib帶來的PFS改善，將有望轉(zhuǎn)化為OS改善。

Alpelisib最常見的不良反應(yīng)是高血糖(可用二甲雙胍治療)、惡心、食欲減退和皮疹。未發(fā)生危及生命的或會(huì)影響生活質(zhì)量的嚴(yán)重毒性，提示Alpelisib或宜優(yōu)先于化療給予患者。

評(píng)論和研究者說

有評(píng)論專家指出，針對(duì)這類患者，這是目前唯一顯示PI3K抑制劑結(jié)合內(nèi)分泌治療有獲益的臨床研究。

下一步的關(guān)鍵問題是研究何時(shí)、以及如何將這種藥物納入當(dāng)前治療。是與內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑治療聯(lián)合使用，還是內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后序貫使用。該研究的一個(gè)局限性是，只有少數(shù)患者接受了CDK4/6抑制劑的提前治療。

研究者認(rèn)為，該研究打開了乳腺癌臨床基因組學(xué)研究的大門，因?yàn)樗状伪砻鳎诨颊吣[瘤基因組譜的治療可改善預(yù)后。預(yù)測(cè)該研究將對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生重大影響，必須對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行基因檢測(cè)。評(píng)論專家認(rèn)為，若PI3K抑制劑成為晚期乳腺癌患者的治療選擇，使用血漿樣本(液體活檢)評(píng)估PI3KCA突變將成為標(biāo)準(zhǔn)策略。

(編譯 張朝蓬 審校 王永勝)

PARP抑制劑治療BRCA突變型前列腺癌

會(huì)上報(bào)告了靶向抗癌藥Rucaparib(Rubraca)Ⅱ期臨床研究TRITON2的初步數(shù)據(jù)，該研究顯示，PARP抑制劑Rucaparib可為BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者帶來獲益。

該研究是一項(xiàng)國際多中心開放標(biāo)簽Ⅱ期研究，在BRCA基因改變(包括生殖系或體細(xì)胞)的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中開展，該研究也招募其他同源重組(HR)修復(fù)基因(包括ATM基因)存在有害基因改變的患者。

會(huì)上公布的初步數(shù)據(jù)顯示，在25例攜帶一種BRCA1/2基因改變的RECIST/PCWG3可評(píng)估患者中，Rucaparib治療的客觀緩解率(ORR)為44%(11/25例)，中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到。在45例攜帶一種BRCA1/2基因改變的PSA反應(yīng)可評(píng)估患者中，Rucaparib治療的PSA反應(yīng)率為51.1%(23/45例)。

今年10月，基于TRITON2研究結(jié)果，美國FDA已授予Rucaparib單藥治療BRCA1/2突變mCRPC患者的突破性藥物資格(BTD)，治療既往已接受至少一種雄激素受體(AR)靶向療法和紫杉烷化療的BRCA1/2突變mCRPC患者。

研究者指出，Rucaparib在已獲批的晚期卵巢癌適應(yīng)證中顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性。TRITON2研究數(shù)據(jù)表明，Rucaparib或可為BRAC1/2突變mCRPC患者新的治療選擇，有望為這類鮮有治療選擇的患者帶來臨床獲益。

Rucaparib是一種口服小分子多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，可靶向抑制PARP1、PARP2、PARP3。Rucaparib可利用DNA修復(fù)途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞，這種作用模式賦予了該藥治療存在DNA修復(fù)缺陷的多種類型腫瘤中的治療潛力。目前，Clovis正開發(fā)Rucaparib單藥療法及聯(lián)合其他抗腫瘤藥物，用于多種類型腫瘤包括卵巢癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌、膀胱癌的治療。

在美國，Rucaparib于2016年12月首次獲FDA加速批準(zhǔn)，用于既往接受過兩次及以上化療、攜帶有害BRCA突變(生殖系和/或體細(xì)胞)的卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的治療。今年4月，F(xiàn)DA進(jìn)一步批準(zhǔn)Rucaparib用于接受含鉑化療后實(shí)現(xiàn)完全緩解或部分緩解的復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人的維持治療，同時(shí)將Rucaparib的首個(gè)適應(yīng)證由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為正式批準(zhǔn)。

(編譯 王鈺)

BRAF V600突變Ⅲ期黑色素瘤

Dabrafenib+Trametinib組合療法顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

會(huì)上報(bào)告了靶向組合療法Dabrafenib+Trametinib(Tafinlar+Mekinist)治療黑色素瘤Ⅲ期臨床研究COMBI-AD的更新數(shù)據(jù)。該組合療法已于今年4月底獲FDA批準(zhǔn)，成為BRAF V600E/K突變陽性黑色素瘤術(shù)后治療有顯著臨床受益的首個(gè)口服靶向組合療法。

COMBI-AD研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共入組870例已完成手術(shù)完全切除且未接受抗癌治療的Ⅲ期BRAF V600E/K突變陽性黑色素瘤患者，評(píng)估了Dabrafenib(150 mg bid)+ Trametinib(2 mg qd)組合療法(438例)或相應(yīng)的安慰劑(432例)用于術(shù)后輔助治療的療效和安全性。

此前公布的中位隨訪2.8年的數(shù)據(jù)顯示，該研究達(dá)到無復(fù)發(fā)生存(RFS)的主要終點(diǎn)。與安慰劑組相比，聯(lián)合治療組疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%(中位RFS：未達(dá)到 vs. 16.6個(gè)月，HR=0.47，95%CI 0.39-0.58，P<0.001);安慰劑組3年無復(fù)發(fā)生存率為39%，聯(lián)合治療組為58%。

聯(lián)合治療在所有患者亞組均表現(xiàn)出了RFS治療受益，在關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS方面也有改善(HR=0.57，95%CI 0.42-0.79，P=0.0006，未達(dá)預(yù)設(shè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的閾值)，在其他次要終點(diǎn)也表現(xiàn)出臨床意義的改善，包括無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS：HR=0.51，95%CI 0.40-0.65)和無復(fù)發(fā)生存率(FFR：HR=0.47，95%CI 0.39-0.57)。

此次會(huì)上報(bào)告的數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療組中位隨訪時(shí)間44個(gè)月，安慰劑組42個(gè)月;聯(lián)合治療組3年、4年無復(fù)發(fā)生存率分別為59%和54%，安慰劑組分別為40%和38%(HR=0.49，95%CI 0.40-0.59)。聯(lián)合治療在所有患者亞組均顯示無復(fù)發(fā)生存受益，包括ⅢA、ⅢB、ⅢC期患者亞組。

聯(lián)合治療組預(yù)計(jì)1年、2年、3年、4年RFS均高于安慰劑組(1年：88% vs. 56%;2年：67% vs. 44%;3年：59% vs. 40%;4年：54% vs. 38%)。聯(lián)合治療組次要終點(diǎn)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率也有改善(HR=0.53，95%CI 0.42-0.67)。

據(jù)估計(jì)，全球每年確診約20萬例黑色素瘤新發(fā)病例，其中約半數(shù)攜帶BRAF突變。Ⅲ期黑色素瘤在手術(shù)切除后，可能仍有黑色素瘤細(xì)胞在體內(nèi)殘留，術(shù)后有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)高危黑色素瘤患者給予輔助治療，可幫助降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

Dabrafenib和Trametinib分別靶向RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員BRAF和MEK1/2，該信號(hào)通路的異常激活被認(rèn)為在NSCLC、黑色素瘤及其他類型癌癥的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

在美國，該組合已獲批用于BRAF V600E/K突變陽性黑色素瘤術(shù)后輔助治療以及BRAF V600E突變陽性NSCLC的治療。Dabrafenib和Trametinib也已獲全球60多個(gè)國家批準(zhǔn)，分別作為單藥療法用于不可切除性或轉(zhuǎn)移性BRAF V600突變陽性黑色素瘤的治療。

今年6月底，Array BioPharma公司的靶向組合療法Binimetinib(Braftovi，一種MEK抑制劑)+ Encorafenib(Mektovi，一種BRAF抑制劑)獲美國FDA批準(zhǔn)，用于BRAF V600E/K突變陽性不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療，晚期BRAF突變黑色素瘤市場(chǎng)可能出現(xiàn)細(xì)分。

(編譯 張瑩)

ALESIA研究

Alectinib一線治療ALK陽性肺癌顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授在會(huì)上報(bào)告了靶向抗癌藥Alectinib(Alecensa，艾樂替尼)治療亞洲肺癌患者的Ⅲ期臨床研究ALESIA(NCT02838420)結(jié)果。研究數(shù)據(jù)支持Alectinib作為標(biāo)準(zhǔn)用藥，一線治療新診晚期間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。

該研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)研究，在3個(gè)亞洲國家21個(gè)醫(yī)療中心入組187例初治ALK+晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，評(píng)估了Alectinib相對(duì)于輝瑞靶向抗癌藥克唑替尼用于一線治療的療效和安全性，以及Alectinib的藥代動(dòng)力學(xué)。

結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，Alectinib使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低78%(HR=0.22，95%CI 0.13-0.38)。研究者評(píng)估的Alectinib治療組中位PFS尚未達(dá)到，克唑替尼組中位PFS為11.1個(gè)月。

雖然兩組的中位OS尚未達(dá)到，但研究結(jié)果已證明，在亞洲晚期ALK陽性NSCLC患者中，無論有無CNS轉(zhuǎn)移，Alectinib治療患者預(yù)后均優(yōu)于克唑替尼。與克唑替尼相比，Alectinib使CNS疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低86%(HR=0.14，95%CI 0.06-0.30)。

ALESIA是一項(xiàng)橋接研究，旨在顯示與Ⅲ期ALEX研究結(jié)果的一致性，而不是證明Alectinib相對(duì)于Xalkori的優(yōu)效性，研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持Alectinib用于ALK陽性NSCLC患者的治療。ALESIA研究是Alectinib一線治療ALK陽性肺癌療效顯著優(yōu)于克唑替尼的第三項(xiàng)Ⅲ期臨床研究。

有評(píng)論專家指出，ALEX、J-ALEX和ALESIA三項(xiàng)研究在劑量、人群和分層方面有差異，但結(jié)果類似，均證實(shí)了Alectinib可帶來無進(jìn)展生存改善，ALEX研究和ALESIA研究證實(shí)了Alectinib的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效。

Alectinib是一種靶向ALK的新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，迄今已在包括中國在內(nèi)的全球65個(gè)國家獲批，用于ALK陽性晚期NSCLC的一線治療。多數(shù)ALK陽性NSCLC患者在接受當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療藥物克唑替尼治療一年內(nèi)產(chǎn)生耐藥性，約60%發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移。研究顯示，Alectinib能透過血腦屏障，在CNS中保持活性，因此針對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤也有療效。

(編譯 王楠)

HDAC抑制劑治療晚期激素受體陽性乳腺癌研究

會(huì)上，解放軍第307醫(yī)院江澤飛教授報(bào)告了組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑治療晚期激素受體陽性乳腺癌的Ⅲ期研究。(摘要號(hào) 283O_PR)。

內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌治療的根本。然而，內(nèi)分泌治療耐藥非常普遍，進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。HDAC抑制劑作為一種表觀遺傳療法，可在不改變DNA序列的情況下控制基因的表達(dá)與否。盡管有研究已經(jīng)證實(shí)HDAC抑制劑可以逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥，但迄今為止尚無隨機(jī)研究證實(shí)HDAC抑制劑治療晚期乳腺癌優(yōu)于現(xiàn)有內(nèi)分泌治療。

此項(xiàng)Ⅲ期研究探討我國研發(fā)的HDAC抑制劑西達(dá)本胺治療晚期激素受體陽性乳腺癌的療效。研究從我國22個(gè)中心招募了365例絕經(jīng)后激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者。患者接受內(nèi)分泌治療(他莫昔芬和/或非甾體類芳香化酶抑制劑)后疾病進(jìn)展，按2︰1比例隨機(jī)分組，分別接受西達(dá)本胺(30 mg biw)聯(lián)合依西美坦(25 mg qd)或安慰劑聯(lián)合依西美坦治療。

結(jié)果顯示，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦組中位PFS為7.4個(gè)月，而安慰劑聯(lián)合依西美坦組為3.8個(gè)月(HR=0.755, 95%CI 0.582~0.978，P=0.0336)。

江教授指出，這是Ⅲ期研究的第一階段，旨在證實(shí)HDAC抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌阻滯劑與單獨(dú)的內(nèi)分泌阻滯劑相比，可以改善晚期激素受體陽性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存。

發(fā)生嚴(yán)重不良事件的患者在西達(dá)本胺組及安慰劑組中分別為51例(20.9%)和7例(5.8%)。這些事件包括中性粒細(xì)胞減少(50.8% vs 2.5%)、血小板減少(27.5% vs 2.5%)和白細(xì)胞減少(18.8% vs 2.5%)。沒有人死于西達(dá)本胺。

有評(píng)論專家指出，這是第一項(xiàng)使用HDAC抑制劑在晚期乳腺癌中取得陽性結(jié)果的隨機(jī)Ⅲ期研究。這表明該類型藥物對(duì)于這些患者是有希望的，因?yàn)榈侥壳拔ㄒ坏年栃越Y(jié)果是針對(duì)早期乳腺癌的研究。這些研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)該會(huì)促使對(duì)晚期乳腺癌患者的HDAC抑制劑治療開展更多的研究。

(編譯 陳鵬 審校 王永勝)

JS001治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤ⅠB期研究

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊(duì)在會(huì)上報(bào)告了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫療法的ⅠB期研究，該研究提示，PD-1抗體JS001在經(jīng)治進(jìn)展期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中有明確的抗腫瘤活性和可控的安全性，腫瘤原發(fā)部位或?yàn)橹委熡行缘挠绊懸蛩?，PD-L1陽性患者似接受JS001治療更有效。JS001療效值得進(jìn)一步研究探討。

目前對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療選擇較為有限，現(xiàn)有藥物有效率較低。JS001是一種PD-1單克隆抗體，可有效阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2的相互作用。目前已有近20項(xiàng)針對(duì)JS001的臨床研究在臨床試驗(yàn)網(wǎng)站注冊(cè)。今年的學(xué)術(shù)會(huì)議上陸續(xù)有JS001治療黑色素瘤、鼻咽癌、食管癌、胃癌等腫瘤的研究公布，顯示出良好的療效。

該研究探討了JS001在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效，該研究為非隨機(jī)開放ⅠB期研究，納入標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的進(jìn)展期無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，給予JS001治療(3 mg/kg，2w)。共入組35例患者，30例接受了PD-L1檢測(cè)，16例接受了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)。

結(jié)果顯示，影像學(xué)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的PD-L1陽性患者的客觀緩解率為50.0%，疾病控制率為50%，PD-L1陰性患者分別為10.0%和30.0%。免疫治療相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)irRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，PD-L1陽性患者ORR和DCR為60.0%，陰性患者分別為15.0%和35.0%。

安全性數(shù)據(jù)顯示，JS001耐受性良好，大部分藥物相關(guān)不良反應(yīng)可控，無患者因不良反應(yīng)退出或中斷、減少用藥。

(編譯 王娜)

JS001治療鼻咽癌Ⅱ期研究

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)的JS001鼻咽癌Ⅱ期研究也在會(huì)上進(jìn)行了公布。

標(biāo)準(zhǔn)治療后腫瘤發(fā)生進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，目前缺乏有效的治療選擇。有研究顯示，鼻咽癌患者有PD-L1高表達(dá)且腫瘤浸潤淋巴結(jié)，提示免疫療法治療鼻咽癌極具潛力。

JS001是一種重組人源性抗PD-1 IgG4抗體，可選擇性阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用，促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞活化。Ⅱ期研究旨在探討JS001治療鼻咽癌的療效和安全性。

研究納入難治、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，給予JS001(3 mg/g，2周一周期)治療直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)。

2016年12月至2018年5月，共139例患者納入研究，中位年齡46歲，84%為男性。截至2017年11月，84%的患者發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)，多為1~2級(jí)，包括發(fā)熱(18.2%)、甲狀腺功能減退癥(18.2%)、蛋白尿(10.9%)、疲勞(9.1%)、總膽紅素增加(9.1%)，白細(xì)胞減少(9.1%)和貧血(7.3%)。14.5%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上的不良事件。

52例可評(píng)估患者中，16例患者疾病部分緩解(PR)，客觀緩解率(ORR)達(dá)30.8%;16例患者未發(fā)生進(jìn)展，疾病控制率(DCR)達(dá)61.5%。其中，PD-L1陽性患者ORR達(dá)38.5%，DCR達(dá)65.4%。疾病緩解患者血清EBV DNA復(fù)制速率降低47倍。

該研究提示，PD-1單抗JS001在經(jīng)治鼻咽癌患者中顯示顯著臨床療效和可控的安全性，血漿EBV DNA拷貝數(shù)或可作為接受免疫治療鼻咽癌患者預(yù)后標(biāo)志物。

(編譯 華景和)