山東大學附屬山東省腫瘤醫(yī)院 李明煥 于金明

放射治療是腦腫瘤不可或缺的重要/主要治療手段。近年來，隨著治療技術和理念的進步，腦腫瘤患者的生存時間延長，人們對兒童腦腫瘤、低級別膠質瘤、腦轉移瘤等放射治療導致的認知功能障礙等更加關注，大量研究表明全腦放療(WBRT)對生活質量(QOL)和認知功能(NCF)有影響，放療后3~6個月時35%~52%患者出現(xiàn)認知功能下降，WBRT對情景記憶的影響最明顯。

研究者們在減少放射性腦損傷方面做了大量工作，除了在放療靶區(qū)、劑量、分割模式等方面進行探索外，在放療技術角度方面也不斷推出改良的放療方案，其中避開海馬(Hippocampal Avoidance)的全腦放療技術(HA-WBRT)最受關注。

Memantine(美金剛)因能治療血管性癡呆而可作為改善記憶功能的藥物，Ⅲ期臨床研究RTOG 0614結果顯示，WBRT聯(lián)合服用美金剛可降低17%的神經認知障礙概率，美金剛可維持更好的認知功能，特別是延遲發(fā)生認知減退的時間，能降低記憶、執(zhí)行和處理速度下降的風險。

今年ASTRO中樞神經系統(tǒng)報道中放射治療保護神經認知功能方面的內容依然是研究熱點，有1篇LBA(Late-breaking Abstract)和3篇口頭發(fā)言，從中可看出這方面研究的積極探索和面臨的挑戰(zhàn)。

Gondi(摘要號 LBA-9)報道了NRG CC001研究的初步結果，該研究為全腦照射加美金剛(WBRT+M)聯(lián)合或不聯(lián)合海馬規(guī)避(HA-WBRT+M)的Ⅲ期試驗，入組成人腦轉移患者按遞歸分區(qū)分析(recursive partitioning analysis，RPA)級別以及既往行放射/外科手術等分層，隨機分為WBRT+M組與HA-WBRT+M組;放療方案為30 Gy/10 f。在基線、2個月、4個月、6個月和12個月時進行標準化的NCF測試。

主要終點是NCF失敗的時間，定義為可靠變化指數(shù)下降，使用以下幾種測試方法中至少一種：霍普金斯語言學習測試、修正測試、試題性測試或受控的口語詞匯聯(lián)想。使用累積發(fā)生率來評估NCF失敗的時間(沒有NCF失敗的死亡被視為競爭風險)。

結果顯示，從2016年7月到2018年3月，518例患者被隨機分配。平均年齡為61.5歲。治療組在基線特征上沒有差異。3級毒性無差異(P=0.88)。生存患者的中位隨訪時間為6.1個月。6個月的NCF測試符合性為69%，12個月的為61%。治療組的NCF總生存率(HR=1.13，95%CI 0.89~1.44，P=0.31)或顱內無進展生存率(HR=1.12，95%CI 0.90~1.39，P=0.33)基本無差異。

HA-WBRT+M組的NCF失敗時間明顯長。WBRT+M組與HA-WBRT+M組的NCF失敗率分別為： 2個月時12.8%(95%CI 8.5%~18.0%)和11.2%(95%CI 7.1%~16.3%)，4個月時63.0%(95%CI 55.6%~69.5%)和53.7%(95%CI 46.1%~60.8%)，6個月時69.1%(95%CI 61.8%~75.3%)和58.0%(95%CI 50.2%~64.9%)。

校正分層因素后，HA-WBRT+M治療(HR=0.72，95%CI 0.56~0.94，P=0.016)和年齡61歲(HR=0.61，95%CI 0.46~0.81，P=0.0006)均預測NCF失敗持續(xù)時間更長。治療組與年齡的交互作用不顯著(P=0.67)。該研究結論證實，在WBRT期間，海馬神經再生干細胞區(qū)域的規(guī)避照射保護了NCF，同時也實現(xiàn)了類似的顱內控制和生存。年齡和海馬規(guī)避均可獨立預測NCF。

但是，在海馬規(guī)避時，其放射治療的參數(shù)包括劑量限制等以及對神經毒性的評估等，都面臨挑戰(zhàn)。Gondi等提出的正常組織并發(fā)癥概率(NTCP)模型提示，雙側海馬區(qū)40%的劑量與治療18個月后神經認知障礙有關。

Jaspers(摘要號 14)評估海馬NTCP評估模型在低級別膠質瘤(LGG)人群中是否適用。該研究回顧性分析了EORTC-22033試驗中放射治療組內接受治療的LGG患者。使用40%雙側海馬受量計算NTCP值，并與觀察到的神經認知結果進行比較。

模型性能通過受試者操作特征曲線下面積(AUC)和Brier分數(shù)來衡量。其中29例患者符合納入標準。雙側海馬40%受量平均EQD2Gy為39.8 Gy(34.3~44.4 Gy)。該模型預測22例患者的神經認知障礙風險超過99%。但此時只有5例患者出現(xiàn)惡化。

治療前后ALVT-dr評分差異無統(tǒng)計學意義(平均分：9.28 vs. 9.83，P=0.48)。AUC為0.57，Brier得分為0.67，說明模型性能較差。研究者認為，在EORTC 22033試驗中，海馬NTCP模型沒能準確預測18個月后接受放療的LGG患者的神經認知障礙。該模型高估了這組患者18個月后神經認知功能惡化的風險。

還有兩個口頭報告研究了腦放射治療后神經功能損傷的預測因素。Cramer等的TRAIT研究(摘要號 1023)是一項評估腦瘤放射治療患者輕度認知損害的前瞻性縱向研究。結果顯示，放療后發(fā)生輕度認知功能損害的患者，在注意力和執(zhí)行功能方面的基線得分低于那些保持正常認知的患者。

而放療后認知功能損害等級與中樞前回、島葉皮質、楔前葉皮質、胼胝體、扣帶回、室下區(qū)和海馬區(qū)的放療劑量均顯著相關(P<0.05)。腦內多個解剖區(qū)域與放療后輕度認知障礙的發(fā)生發(fā)展呈劑量依賴性關系。

Huynh-Le等(摘要號 1024)探討分次腦放射治療后認知注意力和處理速度下降的劑量預測因子。結果顯示，在右側皮層下白質范圍內30~40 Gy的受量范圍預測放療6個月后注意力/處理速度下降，胼胝體最小受量也預測降低。這表明，依賴劑量的皮層下白質放療效應導致認知能力下降。需要進一步的復雜建模來為皮層下白質結構生成正常的組織參數(shù)，以指導認知保留性腦放療。

總之，我們關注放療劑量、分次模式，靶區(qū)大小、靶區(qū)范圍等對NCF的影響，在防治方面取得一些進展，但是我們對治療相關的腦損傷的發(fā)生機制、評估、防治、預測等方面的認識還遠遠不夠。

我們并不完全了解神經發(fā)生和海馬功能在多大程度能自發(fā)恢復。而且除放射治療外的靶向治療、激素影響、化療、腫瘤本身、年齡、合并疾病如高血壓、糖尿病等對腦功能影響的相互作用，以及除了海馬外其他部位神經組織對認知功能的影響，還有用來闡明中樞神經系統(tǒng)功能各個方面的細微變化(如記憶、注意力、執(zhí)行功能、處理速度、運動速度和整體幸福感等更為精確、客觀、可行的神經心理學測試評估方法等)等都需要進一步探索。