近日，Northwest Biotherapeutics(NWBio)公司在美國新奧爾良舉行的2018年美國神經腫瘤學會(SNO)第23屆年會上公布了先導療法DCVax-L治療新確診多形性膠質母細胞瘤(GBM)的Ⅲ期臨床研究的更新設盲中期數據。

該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究(NCT 00045968)，始于2007年，在美國、加拿大、德國、英國超過80個醫(yī)療中心開展，評估了DCVax-L聯合標準治療(SOC)對新確診GBM的療效和安全性。

研究共入組331例患者，所有患者在入組研究前已接受手術切除并接受了6周SOC放化療?；颊咭? : 1比例被隨機分組分別接受SOC+DCVax-L(232例)或SOC+安慰劑(99例)治療。該研究將外周血單個核細胞(PBMC)用作安慰劑，這類細胞在視覺上與DC很難區(qū)分，且被認為是免疫不活躍的。

兩個治療組繼續(xù)接受每月一次替莫唑胺輔助化療(150~200mg/m2/d×5天，每28天為一個療程)，同時接受DCVax-L或安慰劑治療(第0、10、20天治療，隨后是第2、4、8個月治療，此后從第12個月開始每個6個月治療一次)。每次DCVax-L治療涉及250萬個DCVax-L，在上臂皮下注射，左右臂交替。

治療期間，若腫瘤進展或復發(fā)，患者被允許接受DCVax-L治療。在2017年中期數據收集時，所有患者通過1年時間點，且多數患者通過2年時間點。從2017年3月到2018年10月，數據的進一步成熟為更多患者提供了達到更晚時間點(3年或更久)的機會，并使得生存曲線的“長尾(long tail)”得以更加清晰的顯現，長尾是免疫治療的關鍵焦點。

該Ⅲ期研究中，有相當一部分接受DCVax-L治療的患者有較長的生存期。截至2011年7月的長期數據更新時，33%的患者生存時間達到或超過4年，27%的患者生存時間達到或超過6年。截至2018年，Ⅰ/Ⅱ期研究中有2例患者生存時間已經超過10年，而當前SOC的中位生存時間僅為14.6個月。

樹突狀細胞個體化免疫療法

樹突狀細胞疫苗DCVax是一種使用活化樹突狀細胞的平臺技術，旨在激活和引導免疫系統攻擊癌細胞。常規(guī)的抗腫瘤藥物，使用一種活性制劑攻擊腫瘤的一個靶標，而DCVax則是使用多種活性劑攻擊腫瘤的多個靶點。

NWBio方面認為，DCVax技術的至少三個關鍵方面促成了迄今為止臨床研究中的積極結果：被設計為動員整個免疫系統，而不只是免疫系統中眾多免疫成員的某一類;所針對的靶標并非某一個，而是患者腫瘤的全套生物標志物;是個體化的，靶向患者腫瘤上表達的特定生物標志物。

DCVax技術有望應用于大多數腫瘤。目前，NWBio已開發(fā)出了兩類產品：DCVax-L(針對可手術切除的所有實體瘤，皮下注射)和DCVax-Direct(針對不能手術切除的所有實體瘤，直接注射入腫瘤內)。

DCVax-L是一種個體化的樹突狀細胞免疫療法，其治療流程為：1)從患者血液中分離出“單核細胞(樹突狀細胞前體)”，進行體外培養(yǎng)并將其分化為樹突狀細胞;2)制備患者自身腫瘤組織裂解物，將其呈遞給前述的樹突狀細胞來識別腫瘤特異性抗原;3)裝載腫瘤特異性抗原的活化樹突狀細胞被高度提純，成為個體化的DCVax-L，并通過上臂皮下注射進入患者體內;4)這些DCVax-L樹突狀細胞將腫瘤特異性抗原呈遞給體內的免疫系統(T細胞，B細胞和其他免疫細胞)，下達消滅指令，讓體內的免疫細胞找到帶有這種特異性抗原的癌細胞然后清除。

重要的是，每一個激活的、裝載腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞都具有很大的乘數效應(multiplier effect)，可動員數百個T細胞和其他免疫細胞。因此，小劑量的此類樹突狀細胞就可以動員大規(guī)模、持久的免疫應答。同樣重要的是，DCVax-L是無毒的。在迄今為止的臨床研究中，長達10多年和超過1000個療程的治療中沒有出現任何諸如化療涉及的毒性，也沒有發(fā)生治療相關的嚴重不良事件。

DCVax-L目前開發(fā)用于GBM，GBM是最常見也是最致命類型的原發(fā)性腦腫瘤。該病當前標準醫(yī)療包括手術、放療和化療，從手術切除到復發(fā)的中位時間僅為6.9個月，中位生存期僅為14.9個月。過去30年，GBM患者的臨床結局幾乎沒有改善。近年來，GBM發(fā)病率呈上升趨勢，原因不明，迫切需要新的和更好的治療方法。

(編譯 牛麗)