近日，Northwest Biotherapeutics(NWBio)公司在美國新奧爾良舉行的2018年美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會(SNO)第23屆年會上公布了先導(dǎo)療法DCVax-L治療新確診多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的Ⅲ期臨床研究的更新設(shè)盲中期數(shù)據(jù)。

該研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究(NCT 00045968)，始于2007年，在美國、加拿大、德國、英國超過80個醫(yī)療中心開展，評估了DCVax-L聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC)對新確診GBM的療效和安全性。

研究共入組331例患者，所有患者在入組研究前已接受手術(shù)切除并接受了6周SOC放化療。患者以2 : 1比例被隨機(jī)分組分別接受SOC+DCVax-L(232例)或SOC+安慰劑(99例)治療。該研究將外周血單個核細(xì)胞(PBMC)用作安慰劑，這類細(xì)胞在視覺上與DC很難區(qū)分，且被認(rèn)為是免疫不活躍的。

兩個治療組繼續(xù)接受每月一次替莫唑胺輔助化療(150~200mg/m2/d×5天，每28天為一個療程)，同時接受DCVax-L或安慰劑治療(第0、10、20天治療，隨后是第2、4、8個月治療，此后從第12個月開始每個6個月治療一次)。每次DCVax-L治療涉及250萬個DCVax-L，在上臂皮下注射，左右臂交替。

治療期間，若腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)，患者被允許接受DCVax-L治療。在2017年中期數(shù)據(jù)收集時，所有患者通過1年時間點，且多數(shù)患者通過2年時間點。從2017年3月到2018年10月，數(shù)據(jù)的進(jìn)一步成熟為更多患者提供了達(dá)到更晚時間點(3年或更久)的機(jī)會，并使得生存曲線的“長尾(long tail)”得以更加清晰的顯現(xiàn)，長尾是免疫治療的關(guān)鍵焦點。

該Ⅲ期研究中，有相當(dāng)一部分接受DCVax-L治療的患者有較長的生存期。截至2011年7月的長期數(shù)據(jù)更新時，33%的患者生存時間達(dá)到或超過4年，27%的患者生存時間達(dá)到或超過6年。截至2018年，Ⅰ/Ⅱ期研究中有2例患者生存時間已經(jīng)超過10年，而當(dāng)前SOC的中位生存時間僅為14.6個月。

樹突狀細(xì)胞個體化免疫療法

樹突狀細(xì)胞疫苗DCVax是一種使用活化樹突狀細(xì)胞的平臺技術(shù)，旨在激活和引導(dǎo)免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。常規(guī)的抗腫瘤藥物，使用一種活性制劑攻擊腫瘤的一個靶標(biāo)，而DCVax則是使用多種活性劑攻擊腫瘤的多個靶點。

NWBio方面認(rèn)為，DCVax技術(shù)的至少三個關(guān)鍵方面促成了迄今為止臨床研究中的積極結(jié)果：被設(shè)計為動員整個免疫系統(tǒng)，而不只是免疫系統(tǒng)中眾多免疫成員的某一類;所針對的靶標(biāo)并非某一個，而是患者腫瘤的全套生物標(biāo)志物;是個體化的，靶向患者腫瘤上表達(dá)的特定生物標(biāo)志物。

DCVax技術(shù)有望應(yīng)用于大多數(shù)腫瘤。目前，NWBio已開發(fā)出了兩類產(chǎn)品：DCVax-L(針對可手術(shù)切除的所有實體瘤，皮下注射)和DCVax-Direct(針對不能手術(shù)切除的所有實體瘤，直接注射入腫瘤內(nèi))。

DCVax-L是一種個體化的樹突狀細(xì)胞免疫療法，其治療流程為：1)從患者血液中分離出“單核細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞前體)”，進(jìn)行體外培養(yǎng)并將其分化為樹突狀細(xì)胞;2)制備患者自身腫瘤組織裂解物，將其呈遞給前述的樹突狀細(xì)胞來識別腫瘤特異性抗原;3)裝載腫瘤特異性抗原的活化樹突狀細(xì)胞被高度提純，成為個體化的DCVax-L，并通過上臂皮下注射進(jìn)入患者體內(nèi);4)這些DCVax-L樹突狀細(xì)胞將腫瘤特異性抗原呈遞給體內(nèi)的免疫系統(tǒng)(T細(xì)胞，B細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞)，下達(dá)消滅指令，讓體內(nèi)的免疫細(xì)胞找到帶有這種特異性抗原的癌細(xì)胞然后清除。

重要的是，每一個激活的、裝載腫瘤特異性抗原的樹突狀細(xì)胞都具有很大的乘數(shù)效應(yīng)(multiplier effect)，可動員數(shù)百個T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。因此，小劑量的此類樹突狀細(xì)胞就可以動員大規(guī)模、持久的免疫應(yīng)答。同樣重要的是，DCVax-L是無毒的。在迄今為止的臨床研究中，長達(dá)10多年和超過1000個療程的治療中沒有出現(xiàn)任何諸如化療涉及的毒性，也沒有發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

DCVax-L目前開發(fā)用于GBM，GBM是最常見也是最致命類型的原發(fā)性腦腫瘤。該病當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療包括手術(shù)、放療和化療，從手術(shù)切除到復(fù)發(fā)的中位時間僅為6.9個月，中位生存期僅為14.9個月。過去30年，GBM患者的臨床結(jié)局幾乎沒有改善。近年來，GBM發(fā)病率呈上升趨勢，原因不明，迫切需要新的和更好的治療方法。

(編譯 牛麗)