英國(guó)牛津大學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)，改造后的具有雙重作用的新型溶瘤病毒不僅可殺死腫瘤細(xì)胞，還可破壞腫瘤周?chē)谋Ｗo(hù)傘，殺死腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，達(dá)到對(duì)實(shí)體瘤的很好的治療作用，有望減少患者復(fù)發(fā)。(Cancer Res. 2018 年11月18日在線版. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1750)

實(shí)體瘤周?chē)嬖谥[瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts)，創(chuàng)造出一個(gè)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，保護(hù)腫瘤細(xì)胞不受免疫系統(tǒng)攻擊，并為其提供生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)。這層保護(hù)傘可阻礙抗腫瘤治療藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，即便經(jīng)過(guò)治療后，大部分腫瘤細(xì)胞被殺死，仍會(huì)有少數(shù)腫瘤細(xì)胞在成纖維細(xì)胞的保護(hù)下得以幸存，并伺機(jī)卷土重來(lái)。要根治腫瘤，除了殺死腫瘤細(xì)胞，還必須徹底打破這層保護(hù)傘。

此前研究表明，擊破這層保護(hù)不難，難的是如何特異性地?fù)羝七@層保護(hù)。目前可殺死腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞的方法，不可避免也會(huì)殺死其他正常的成纖維細(xì)胞如骨髓和皮膚中的成纖維細(xì)胞，帶來(lái)相應(yīng)的毒性反應(yīng)。

該研究中，研究者成功改造了一種叫做Enadenotucirev的溶瘤病毒。這種溶瘤病毒已經(jīng)在臨床試驗(yàn)階段用于治療腫瘤，不過(guò)只設(shè)計(jì)針對(duì)腫瘤細(xì)胞，對(duì)周?chē)】导?xì)胞沒(méi)有作用。

經(jīng)過(guò)研究者改造，這種病毒能導(dǎo)致感染的腫瘤細(xì)胞表達(dá)一種名為雙特異性T細(xì)胞銜接器的蛋白質(zhì)，這種蛋白一端能結(jié)合腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞表面的FAP蛋白，另一端能結(jié)合免疫T細(xì)胞表面的CD3ε，將這兩種細(xì)胞綁定到一起。

也就是說(shuō)，這種蛋白質(zhì)能把T細(xì)胞拉到腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞附近，對(duì)其進(jìn)行攻擊。研究者表示，改造后的溶瘤病毒，可以讓受感染的腫瘤細(xì)胞表達(dá)這種T細(xì)胞銜接器，這種接頭分子非常強(qiáng)效，能激活腫瘤內(nèi)的受抑制的免疫細(xì)胞，讓它們攻擊成纖維細(xì)胞，且只在受感染的腫瘤細(xì)胞表達(dá)，在身體其他部位不表達(dá)。

在人類(lèi)的腫瘤樣本中，這種溶瘤病毒的潛力得到驗(yàn)證。研究者發(fā)現(xiàn)，在溶瘤病毒的作用下，許多腫瘤細(xì)胞會(huì)被感染。而隨著受感染腫瘤細(xì)胞的裂解，它們體內(nèi)的BiTE也會(huì)釋放出來(lái)，讓免疫T細(xì)胞靠近，并殺死腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞。

也就是說(shuō)，這種溶瘤病毒不僅能殺死腫瘤細(xì)胞，還能破壞它們的保護(hù)傘，讓殘余腫瘤細(xì)胞無(wú)所遁形。更為關(guān)鍵的是，這種方法有望突破“毒副作用大”這一局限。在健康人的骨髓樣本中，這種溶瘤病毒并不激活T細(xì)胞。這表明在體外實(shí)驗(yàn)里，這一療法僅在腫瘤中生效，不會(huì)引起意想不到的后果。

有評(píng)論專(zhuān)家指出，這一創(chuàng)新的病毒療法能同時(shí)靶向腫瘤和其周?chē)谋Ｗo(hù)組織，有望改善腫瘤患者的預(yù)后，將來(lái)的臨床試驗(yàn)很關(guān)鍵，需要確認(rèn)對(duì)患者免疫系統(tǒng)的激活，不會(huì)帶來(lái)意外的后果。這一新型療法有望在多種腫瘤皮膚癌和內(nèi)臟腫瘤包括胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

目前該療法還未在人體中得到驗(yàn)證。但其實(shí)驗(yàn)中顯示的積極的抗腫瘤效果依然給人們留下無(wú)限希望。期待這款創(chuàng)新溶瘤病毒能在人體試驗(yàn)中取得成功，為我們帶來(lái)新的抗腫瘤療法。

(編譯 牛麗)