浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院周天華教授等研究篩選到一個(gè)與胃癌轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后密切相關(guān)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)，將其命名為GMAN。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)GMAN是一個(gè)正義lncRNA，發(fā)現(xiàn)了一種lncRNA調(diào)控基因翻譯表達(dá)的新模式，揭示了lncRNA調(diào)控胃癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，探索了基于CRISPR/Cas9技術(shù)靶向lncRNA的策略控制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在臨床應(yīng)用前景。(Gastroenterology. 2018年11月13日在線版. doi: 10.1053/j.gastro.2018.10.054)

研究發(fā)現(xiàn)，GMAN可競(jìng)爭(zhēng)性地與其對(duì)應(yīng)的反義lncRNA(GMAN-AS)相互作用，調(diào)控靶基因ephrin A1的翻譯過(guò)程，三個(gè)堿基互補(bǔ)RNA分子間的相互作用可調(diào)節(jié)靶基因的翻譯過(guò)程，提示細(xì)胞內(nèi)存在一類(lèi)由正義lncRNA介導(dǎo)的新型遺傳信息傳遞方式。

近年來(lái)研究顯示，只有不到2%的人類(lèi)基因組DNA具有編碼蛋白的能力，至少75%的基因組DNA可轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA，生物體內(nèi)可能存在大量的非編碼RNA。根據(jù)非編碼RNA分子大小可將其分為：非編碼小RNA和lncRNA。

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，lncRNA在表觀遺傳修飾、基因轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、翻譯等過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而影響多種細(xì)胞生物學(xué)行為，其表達(dá)或功能異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但lncRNA在胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的具體作用目前還知之甚少。

周天華課題組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)功能未知的lncRNA GMAN不僅在胃癌組織中高表達(dá)，還與胃癌患者的轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后顯著相關(guān)。為了探討GMAN在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用及分子機(jī)制，研究者利用RNA干擾(siRNA和shRNA)、CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)及外源基因表達(dá)等手段，在胃癌細(xì)胞中改變GMAN的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)GMAN能顯著促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。通過(guò)基因克隆、生物信息學(xué)分析、核糖體譜實(shí)驗(yàn)等方法，證實(shí)GMAN是位于ephrin A1基因簇中的正義lncRNA，通過(guò)增強(qiáng)ephrin A1 mRNA翻譯效率，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

研究還利用靶向GMAN的CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)，在小鼠體內(nèi)進(jìn)行胃癌轉(zhuǎn)移治療實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示靶向GMAN的處理能顯著抑制胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間。這些結(jié)果提示，靶向GMAN基因的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)有一定的潛在臨床價(jià)值。

(編譯 藍(lán)馨月)