北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心湯富酬、北醫(yī)三院?jiǎn)探?、付衛(wèi)等發(fā)明了一種新的測(cè)序方法，可同時(shí)分析單個(gè)細(xì)胞的基因拷貝數(shù)改變、甲基化和基因表達(dá)，可更好地研究結(jié)直腸癌進(jìn)展過(guò)程。單細(xì)胞多組學(xué)測(cè)序?yàn)榱私饨Y(jié)腸直腸癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)生的分子改變提供了見(jiàn)解和資源。(Science. 2018; 362: 1060-1063. doi: 10.1126/science.aao3791)

雖然基因組不穩(wěn)定性、表觀遺傳學(xué)異常和基因表達(dá)失調(diào)是結(jié)直腸癌的標(biāo)志，但這些特征未在單細(xì)胞水平同時(shí)進(jìn)行分析。研究者通過(guò)優(yōu)化測(cè)序方法，首次從單細(xì)胞分辨率、多組學(xué)水平深入解析了人類結(jié)直腸癌在發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，基因組拷貝數(shù)變異、DNA甲基化異常及基因表達(dá)改變的特點(diǎn)及相互關(guān)系。

這一成果是基于研究者2016年發(fā)表《Cell Research》的工作基礎(chǔ)上。湯富酬研究組建立了一種全新的單細(xì)胞三重組學(xué)測(cè)序技術(shù)，在國(guó)際上首次從同一個(gè)單細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)對(duì)基因組、表觀組和轉(zhuǎn)錄組高通量測(cè)序信息的同時(shí)獲取，并在單細(xì)胞水平發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞在三種組學(xué)上存在密切相互關(guān)聯(lián)的高度異質(zhì)性。

該研究基于DNA甲基化組數(shù)據(jù)推斷出的基因組拷貝數(shù)變異精準(zhǔn)鑒定了腫瘤細(xì)胞的亞克隆;系統(tǒng)解析了腫瘤細(xì)胞的DNA甲基化異質(zhì)性，闡釋了DNA甲基化譜和基因表達(dá)譜的相互關(guān)系;首次在單細(xì)胞分辨率追蹤了同一遺傳譜系的腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過(guò)程中DNA甲基化及基因表達(dá)的變化情況;揭示了結(jié)直腸癌細(xì)胞DNA去甲基化的共同特點(diǎn);揭示了結(jié)直腸癌細(xì)胞染色體水平的DNA甲基化異常和基因組不穩(wěn)定性的特點(diǎn)。

該研究既發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸癌細(xì)胞基因組DNA甲基化層面的患者個(gè)體差異以及個(gè)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性等特征，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)不同患者個(gè)體之間、不同腫瘤部位之間腫瘤細(xì)胞DNA甲基化改變的共性規(guī)律。研究結(jié)果對(duì)于更好地設(shè)計(jì)腫瘤治療方案、了解腫瘤的異質(zhì)性以及轉(zhuǎn)移過(guò)程非常重要。

(編譯 楊成武)