美國MD Anderson癌癥中心DiNardo等報(bào)告，2018年是AML領(lǐng)域頗具里程碑意義的一年。多種靶向治療獲批，既提供了新的希望也提供了更有效的治療選擇，還強(qiáng)化了基因組分析對(duì)患者最佳醫(yī)療的重要性。(Nat Rev Clin Oncol. 2019年1月2日在線版 doi: 10.1038/s41571-018-0156-2)

快速且可負(fù)擔(dān)的基因組測序技術(shù)，為加深對(duì)AML病理生理學(xué)的理解帶來了契機(jī)。2017年是成功收獲的一年，獲批的項(xiàng)目既有Midostaurin聯(lián)合7+3化療治療FLT3突變AML和Enasidenib治療IDH2突變AML，又有吉妥珠單抗重新獲批和脂質(zhì)體柔紅霉素-阿糖胞苷治療成人新發(fā)的繼發(fā)性或治療相關(guān)性AML。2018年在AML治療領(lǐng)域的進(jìn)展并未讓2017年專美于前。

第二代FLT3抑制劑獲批

2017年底，多激酶抑制劑Midostaurin聯(lián)合7+3化療被批準(zhǔn)用于新發(fā)的FLT3突變的年輕(<60歲)AML患者是一個(gè)開創(chuàng)性的進(jìn)步。

2018年5月和6月，隨著兩項(xiàng)第二代FLT3抑制劑結(jié)果的公布，Quizartinib獲FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)和/或難治性(R/R)FLT3-突變的AML。此外，另一種有效的選擇性FLT3抑制劑Gilteritinib也有望獲批，目前其在R/R的FLT3-突變型AML患者中Ⅲ期注冊(cè)試驗(yàn)(NCT02421939)已完成入組。

IDH1抑制劑

AML患者中IDH1突變的發(fā)生率約為8%。2014年開始的一項(xiàng)Ⅰ期研究顯示，第一個(gè)IDH1突變抑制劑Ivosidenib在R/R的IDH1突變型AML(179例)患者中有驚人的療效，中位OS達(dá)9個(gè)月。據(jù)此，F(xiàn)DA于2018年7月批準(zhǔn)了該適應(yīng)證。

與2017年獲批的IDH2抑制劑Enasidenib類似，Ivosidenib有涉及白血病的分化和無細(xì)胞毒性的成熟兩種獨(dú)特作用機(jī)制，這導(dǎo)致約10%的IDH分化綜合征患者需使用皮質(zhì)類固醇、羥基脲，嚴(yán)重病例甚至可停藥。

老年患者中CPX-351的應(yīng)用

CPX-351是阿糖胞苷和柔紅霉素以5︰1固定比例包封的脂質(zhì)體。一項(xiàng)Ⅲ期研究顯示，在符合標(biāo)準(zhǔn)7+3高強(qiáng)度化療的60~75歲繼發(fā)性AML或AML伴MDS患者中，CPX-351可改善療效(48% vs. 33%)和中位總生存期(9.6個(gè)月 vs. 6.0個(gè)月;HR=0.69，95%CI 0.52~0.90，單側(cè)P=0.003)。

其他治療進(jìn)展

針對(duì)不宜7+3高強(qiáng)度化療的老年患者，聯(lián)用選擇性BCL-2抑制劑Venetoclax或Sonic hedgehog(SHH)通路抑制劑Glasdegib可能更有效。FDA最近基于Ⅰ期數(shù)據(jù)加速了對(duì)Venetoclax與去甲基化藥物治療組合的批準(zhǔn)，另一項(xiàng)阿扎胞苷聯(lián)合或不聯(lián)合Venetoclax對(duì)比安慰劑的Ⅲ期確證試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2018年小劑量阿糖胞苷的應(yīng)用領(lǐng)域也有諸多重要事件，包括其組合方案在不宜7+3高強(qiáng)度化療老年AML患者中的應(yīng)用，聯(lián)用Glasdegib的獲批，聯(lián)用Venetoclax的加速批準(zhǔn)等，均為這一歷史難治性患者群提供了另外的治療選擇。

深入了解AML生物學(xué)

因?yàn)锳ML具有顯著的基因組異質(zhì)性，所以既往的分析效能不足，無法將復(fù)雜的突變模式與治療反應(yīng)明確地關(guān)聯(lián)起來。Vizome Beat AML數(shù)據(jù)查看器是新出現(xiàn)的一個(gè)有價(jià)值的進(jìn)展，能在患者水平上自由獲取包括治療結(jié)果、全外顯子組測序、RNA測序和> 100種藥物離體藥敏數(shù)據(jù)在內(nèi)的詳細(xì)數(shù)據(jù)調(diào)查，這無疑可加速研究進(jìn)展，為未來日益?zhèn)€性化和精準(zhǔn)化的AML治療帶來希望。

(編譯 張威)