研究發(fā)現(xiàn)，目前幾乎所有毛細(xì)胞白血病患者都存在BRAF V600E突變，因而包括威羅菲尼在內(nèi)的BRAF抑制劑在化療無效的患者中日益得到廣泛應(yīng)用并取得良好的效果。

現(xiàn)在認(rèn)為抑制BRAF基因可以通過抑制由BRAF基因激活而產(chǎn)生的ERK和MEK的磷酸化促使白血病細(xì)胞凋亡。在Samuel等人給新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的信中闡述了威羅菲尼在一例毛細(xì)胞白血病患者中的作用機(jī)制。

研究人員評(píng)估了一位有22年毛細(xì)胞白血病病史的72歲男性患者，其在接受脾切除后的14年始終未出現(xiàn)與該病相關(guān)的臨床表現(xiàn)。使用利妥昔單抗和克拉屈濱治療后可使其反復(fù)復(fù)發(fā)的病情達(dá)到完全緩解，但在一年之內(nèi)又再次復(fù)發(fā)。這位患者DNA測序呈BRAF V600E等位基因突變，因此接受每天兩次的240毫克威羅菲尼治療。

該反應(yīng)不伴隨ERK-MEK磷酸化程度的降低

由于這位患者體循環(huán)中具有高水平的毛細(xì)胞白血病細(xì)胞，威羅菲尼對(duì)細(xì)胞群的作用可被直接觀察。評(píng)估顯示，在使用威羅菲尼后，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CD103陽性細(xì)胞在初步增加后迅速減少，血液系統(tǒng)在治療2個(gè)月開始恢復(fù)。

分析表明，BRAF基因的活性由威羅菲尼治療后由第1天的90%減少至第8天的75%。然而，Western blot分析表明長期暴露于威羅菲尼下ERK和MEK的磷酸化水平?jīng)]有顯著變化，流式細(xì)胞儀也沒有檢測到CD103陽性細(xì)胞ERK1和ERK2磷酸化程度的減少。

影響其他信號(hào)通路?

研究顯示出伴隨細(xì)胞死亡數(shù)量的增加的BRAF基因活性降低(通過碘化丙啶染色水平的提高顯示)和MEK-ERK抑制之間的“解耦聯(lián)”現(xiàn)象。研究人員指出，在白血病細(xì)胞凋亡前不排除由于BRAF基因受抑導(dǎo)致抑制ERK活化的可能性。

不過，因?yàn)轶w內(nèi)數(shù)據(jù)顯示在白血病細(xì)胞死亡時(shí)BRAF基因抑制不伴隨任何ERK磷酸化程度改變，以上觀點(diǎn)被認(rèn)為是不太可能的。 另外，先前在來自同一患者長時(shí)間的體外培養(yǎng)的白血病細(xì)胞中已經(jīng)顯示BRAF抑制劑未對(duì)MEK和ERK的磷酸化作用產(chǎn)生影響，而ERK的磷酸化被抑制，并通過使用MEK1 / 2抑制劑PD325901誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

研究者得出結(jié)論：“另一種信號(hào)通路尚未明確，可能這一通路可直接或通過BRAF基因的抑制受到威羅菲尼的作用影響，并對(duì)體內(nèi)多毛細(xì)胞白血病細(xì)胞的生存產(chǎn)生重要影響。這些數(shù)據(jù)使未來的聯(lián)合治療方案成為可能。

(編譯 鄭萌穎 審校 邵宗鴻)