美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Heitzeneder等報(bào)告，妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)可作為尤文肉瘤(EWS)中高度差異化表達(dá)的治療靶標(biāo)，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與癌癥免疫逃避相關(guān)，提示EWS與胎盤有共享的免疫逃避機(jī)制。(J Natl Cancer Inst. 2019年1月30日在線版 doi: 10.1093/jnci/djy209)

尤文肉瘤是體細(xì)胞突變率最低的癌癥之一，因此缺少可靶向的藥用性突變和新抗原。該研究入組120份EWS組織和42份正常組織，比較細(xì)胞表面蛋白的RNA表達(dá)情況，并將尤文肉瘤表面組學(xué)特征化，以鑒別高度差異表達(dá)的分子。使用CRISPR/Cas-9和抗-PAPP-A抗體，于體外和體內(nèi)NSG異種移植模型中研究了尤文肉瘤中PAPP-A的生物學(xué)作用，并對(duì)PAPPA敲除克隆(5例)和對(duì)照(3例)進(jìn)行了RNA測(cè)序。

結(jié)果顯示，尤文肉瘤表面組學(xué)分析鑒定出11個(gè)高度差異性過表達(dá)的基因，其中PAPPA位列第二。在尤文肉瘤細(xì)胞系中，PAPPA基因敲除和抗-PAPP-A抗體治療均通過調(diào)節(jié)局部IGF-1生物利用度對(duì)生存發(fā)揮重要作用。在原位異種移植物中，MAb介導(dǎo)的PAPPA抑制可降低尤文肉瘤的生長(zhǎng)(P=0.03)，并且改善了抗-IGF-1R治療的療效(P<0.001)。尤文肉瘤細(xì)胞系中敲除PAPPA可誘導(dǎo)了干擾素(IFN)反應(yīng)基因的表達(dá)和與抗原加工/呈遞相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)。PAPPA低表達(dá)尤文肉瘤中富集了免疫應(yīng)答途徑的基因表達(dá)譜。

(編譯 耿秀君)