兩項(xiàng)針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，與目前的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案相比，聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗(Avastin)并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，因此現(xiàn)行的一線治療方案并未改變。(N Engl J Med 2014; 370: 709-722;677-708;764-765)

一項(xiàng)多中心國(guó)際臨床試驗(yàn)顯示，貝伐珠單抗治療可延長(zhǎng)4個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，但在接受放射治療和替莫唑胺化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗或安慰劑治療后，在以總生存期作為協(xié)同主要療效指標(biāo)進(jìn)行分析時(shí)，并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在一項(xiàng)與這一研究設(shè)計(jì)相似，規(guī)模更大的試驗(yàn)中，同樣得出貝伐珠單抗在無(wú)進(jìn)展生存期上具有更好的改善，而總生存期則沒(méi)有顯著差異，這與上述研究的結(jié)果相吻合。這兩項(xiàng)試驗(yàn)同時(shí)發(fā)表在最近的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。

作為這項(xiàng)更大規(guī)模臨床研究的首席研究員，Mark R. Gilbert博士表示：對(duì)于新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，盡管這些在以往研究基礎(chǔ)上又經(jīng)過(guò)上述研究添加了的新證據(jù)“并沒(méi)有很好的顯露出”阿瓦斯汀在延長(zhǎng)總生存方面的作用，但是這些結(jié)果對(duì)未來(lái)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤藥物治療相關(guān)研究的影響還有待觀察。

美國(guó)休斯敦德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Gilbert教授對(duì)今日醫(yī)療網(wǎng)的記者表示：“目前，我們尚無(wú)數(shù)據(jù)支持貝伐珠單抗用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一線治療。但是當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)患者的特征迥異，通常病灶很大，并且生長(zhǎng)迅速。應(yīng)注意到上述兩項(xiàng)研究中納入的患者主要為已經(jīng)接受了腫瘤廣泛切除的患者。相對(duì)于預(yù)防腫瘤廣泛切除后復(fù)發(fā)來(lái)說(shuō)，貝伐珠單抗可能對(duì)腫塊巨大、病灶較多的患者來(lái)說(shuō)更能獲益?！?/p>

參與了貝伐珠單抗國(guó)際性臨床試驗(yàn)的研究人員們注意到，盡管這種靶向藥物的不良事件發(fā)生率更高，其中還包括3級(jí)以上的不良事件，但是貝伐珠單抗組可以讓患者的體能狀態(tài)評(píng)分在基線水平上保持較長(zhǎng)時(shí)間。

對(duì)于新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是先用放療聯(lián)合替莫唑胺，之后用替莫唑胺維持治療。美國(guó)食品和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐珠單抗作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的二線治療藥物。

幾項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案基礎(chǔ)上增加這種血管生成抑制劑可能帶來(lái)生存獲益。有鑒于此，研究人員分別開展了兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)為23個(gè)國(guó)家的120家腫瘤中心共同參與的國(guó)際多中心研究，另一項(xiàng)則主要在美國(guó)開展，與美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)合作進(jìn)行。

這項(xiàng)國(guó)際性臨床試驗(yàn)入組458例新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，隨機(jī)分配到放化療聯(lián)合貝伐珠單抗組和安慰劑組，將無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期作為共同主要研究終點(diǎn)進(jìn)行分析。

臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，貝伐珠單抗組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.6個(gè)月，安慰劑組為6.2個(gè)月 (P < 0.001)。以無(wú)進(jìn)展生存期和死亡作為復(fù)合終點(diǎn)，貝伐珠單抗組也同樣有優(yōu)勢(shì)(8.4個(gè)月vs. 4.3個(gè)月，P < 0.001)。

該項(xiàng)研究報(bào)告的共同作者、法國(guó)艾克斯-馬賽大學(xué)的Olivier Chinot博士指出：貝伐珠單抗在所有預(yù)先設(shè)定的亞組中都顯示出這些優(yōu)勢(shì)，這包括瘤組織MGMT( O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶)甲基化或未甲基化的患者。

完成了中位數(shù)約為14個(gè)月的隨訪后，貝伐珠單抗的總生存期為16.8個(gè)月，安慰劑組為16.7個(gè)月。

貝伐珠單抗組的無(wú)惡化生存期為9.0個(gè)月，而安慰劑組為5.5個(gè)月(P < 0.001)。總生存期并沒(méi)有因?yàn)榛诩谆c未甲基化檢測(cè)結(jié)果而接受不同治療而有差別。

Chinot和他的同事們說(shuō)：“在我們的研究中，在無(wú)進(jìn)展生存期內(nèi)給予貝伐珠單抗治療，患者生活質(zhì)量的所有維度都保持穩(wěn)定，功能的自主性得以穩(wěn)定，并減少了糖皮質(zhì)激素的用量?！?/p>

“考慮到新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的基線生活質(zhì)量得分都比較高，所以維持這一較高的生活質(zhì)量應(yīng)成為相關(guān)治療的一個(gè)目標(biāo)?！?/p>

Gilbert與其研究的共同作者報(bào)道了來(lái)自美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG-0825)的最終研究結(jié)果：637例新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者被隨機(jī)分配到放化療聯(lián)合貝伐珠單抗組和安慰劑組。同國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)一樣，該研究的共同主要研究終點(diǎn)也是無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。平均20.5個(gè)月的中位隨訪后的數(shù)據(jù)分析表明，貝伐珠單抗組的中位總生存期為15.7個(gè)月，而安慰劑組為16.1個(gè)月。貝伐珠單抗組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.7個(gè)月，安慰劑組為7.3個(gè)月，兩組的差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

無(wú)論治療分組如何，MGMT甲基化狀態(tài)都是影響預(yù)后的因素，因?yàn)榧谆幕颊呖偵嫫跒?3.2個(gè)月，而那些無(wú)甲基化的患者總生存期為14.3個(gè)月。甲基化和未甲基化的腫瘤患者中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為為14.1個(gè)月和8.2個(gè)月。

與安慰劑組相比，貝伐珠單抗組患者的神經(jīng)認(rèn)知功能下降率更高，癥狀嚴(yán)重程度更重，生活質(zhì)量下降更嚴(yán)重。

紐約市紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Howard A. Fine博士為這篇論文撰寫的評(píng)論對(duì)研究中出現(xiàn)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期之間結(jié)果的不一致性提供了可能的解釋。他指出：“對(duì)這一不同結(jié)果最可能的解釋是，由于交叉研究設(shè)計(jì)，安慰劑組有近一半患者在復(fù)發(fā)后接受了貝伐珠單抗治療，這一交叉設(shè)計(jì)有可能抵消了貝伐珠單抗產(chǎn)生的生存期優(yōu)勢(shì)”。

“相反，當(dāng)用核磁共振來(lái)評(píng)估療效時(shí)，得出貝伐珠單抗不能阻止腫塊增大，只能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期的結(jié)論也是有道理的，因?yàn)樵撍幹荒芙档湍[瘤血管的通透性，縮小腫瘤的作用不明顯?！? 與這一解釋相一致的是，早期開展的替莫唑胺臨床試驗(yàn)所觀察的總生存期與接受貝伐珠單抗治療的患者的總生存期相類似。

Fine博士繼續(xù)說(shuō)道：從這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得出的生活質(zhì)量數(shù)據(jù)差異“不是特別重要也無(wú)太多學(xué)術(shù)意義”。如果貝伐珠單抗能提高患者的生活質(zhì)量和體能狀態(tài)，那么對(duì)這些研究終點(diǎn)指標(biāo)就會(huì)產(chǎn)生爭(zhēng)論，不論貝伐珠單抗的抗腫瘤作用和對(duì)生存期的影響如何，都會(huì)對(duì)其有利。

另一方面，如果貝伐珠單抗加速膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者神經(jīng)認(rèn)知功能的下降速度，同時(shí)又考慮到它對(duì)生存期的影響存在質(zhì)疑，因此不提倡其作為一線治療藥物。

Fine博士總結(jié)道：“值得一提的是，盡管貝伐珠單抗有自身的局限性，但它仍然是繼替莫唑胺之后的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中唯一最重要的藥物，正在進(jìn)行的和將要進(jìn)行的試驗(yàn)會(huì)更好地確定如何以及何時(shí)在這類患者中應(yīng)用該藥，因?yàn)閷?duì)他們來(lái)說(shuō)，畢竟目前還沒(méi)有更多的治療選擇?！?/p>

(編譯 楊靖 審校 李小梅)

解放軍總醫(yī)院 張東教授述評(píng)：

近年，腫瘤學(xué)發(fā)展日新月異，基因診斷、分子靶向藥物以及免疫治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究成果為腫瘤治療帶來(lái)光明前景;基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，如高通量基因測(cè)序技術(shù)(High-Throughput Next Generation Sequencing)在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，為進(jìn)一步揭示腫瘤的生物學(xué)特性、判斷預(yù)后、預(yù)測(cè)藥物治療敏感性、發(fā)現(xiàn)有意義的血清學(xué)和組織學(xué)標(biāo)志物等方面提供了更為可靠的依據(jù)。但是，這些進(jìn)展尚不能根本性改變晚期腫瘤患者的不良預(yù)后，也就是說(shuō)，延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量仍是目前腫瘤整體治療不可或缺的兩項(xiàng)主要任務(wù)。得益于國(guó)內(nèi)外腫瘤界同道們的共同努力，這一務(wù)實(shí)理念的普及已經(jīng)讓眾多腫瘤患者獲益。我們介紹的下述幾項(xiàng)研究正是在這一領(lǐng)域的積極探索和實(shí)踐，研究者亦或是相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覀兊脑u(píng)論讓我們?cè)诰幾g過(guò)程中更有耳目一新之感，希望這能有助于同道們進(jìn)一步拓寬研究視野和思路。

腫瘤治療是醫(yī)患雙方共同面臨的挑戰(zhàn)，若能適時(shí)將上述共識(shí)傳遞給患者及其親屬，無(wú)疑對(duì)治療更有利。令人吃驚的是，2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)公布的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示：70%的肺癌和80%的結(jié)直腸癌患者并不知曉自己已患不治之癥，更不了解多數(shù)情況下腫瘤治療的目的在于緩解!由此可見，醫(yī)患溝通任重道遠(yuǎn)。

解放軍總醫(yī)院南樓腫瘤內(nèi)科是于今年成立的老年腫瘤?？?，以老年腫瘤患者的臨床評(píng)價(jià)體系研究、臨床病理學(xué)研究以及個(gè)體化治療作為主要學(xué)科發(fā)展方向，為老年腫瘤患者提供全面的醫(yī)療、護(hù)理和隨訪等服務(wù)，希望和國(guó)內(nèi)專家同道們共同攜手為老年腫瘤事業(yè)多做貢獻(xiàn)。