德國(guó)研究者Bader等報(bào)告，雖然CAR-T細(xì)胞療法的研究進(jìn)展顯著，但其療效證據(jù)尚不足，造血干細(xì)胞移植(HSCT)仍應(yīng)作為急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)兒童患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。(2019年歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(huì)年會(huì))

2017年美國(guó)FDA批準(zhǔn)Tisagenlecleucel治療復(fù)發(fā)/難治性前體B-ALL兒童患者。Bader表示：HSCT是已被證實(shí)的治療選擇，結(jié)果可預(yù)期;而CAR-T細(xì)胞療法雖然前景良好，但目前僅為移植無(wú)效時(shí)的一個(gè)很好的選擇。

目前HSCT的證據(jù)充足

雖然干細(xì)胞移植是高?；颊叩暮眠x擇，但仍有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，需要仔細(xì)甄選患者。2015年發(fā)表的ALL-SCT-BFM-2003研究檢查了HSCT在高危ALL患者中的表現(xiàn)。411例兒童患者接受了匹配的同胞供者移植(MSD組，105例)或匹配的無(wú)關(guān)供者移植(MUD組，306例)。MSD組和MUD組的4年無(wú)事件生存率分別為71%和67%(P=0.405)，4年復(fù)發(fā)率分別為為24%和22%(P=0.732)，但非復(fù)發(fā)死亡率分別為3%和10%(P=0.017)。

而B(niǎo)ader等入組2005~2016年自己中心162例急性髓性白血病(AML)和接受同種異體HSCT患者的數(shù)據(jù)于2018年發(fā)表。結(jié)果顯示，按供體來(lái)源進(jìn)行的分層分析并未發(fā)現(xiàn)4年總生存率(P=0.45)、無(wú)事件生存率(P=0.61)、累積復(fù)發(fā)率(P=0.11)和非復(fù)發(fā)死亡率(P=0.19)間存在差異。但MSD組和MUD組患者的累積復(fù)發(fā)率明顯不同，分別為38%和17%，非復(fù)發(fā)死亡率分別為3%和15%。

在ALL患者中，結(jié)果與ALL-SCT-BFM-2003研究一樣，兩組患者的非復(fù)發(fā)死亡率差異顯著(P=0.05)。且ALL患者M(jìn)SD移植與MUD移植的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也較高(P=0.02)。盡管如此，他們自己的數(shù)據(jù)顯示急性白血病患者HSCT后的生存率仍在提高，從2005~2008年的68%提高到2012~2016年的80%，這主要獲益于同期4年非復(fù)發(fā)死亡率從20%降至7%;在ALL患者中，非復(fù)發(fā)死亡率也顯著降低，從2005~2008年的19%降至2012~2016的4%(HR=0.20，P=0.04)。

未來(lái)的研究方向

一旦患者復(fù)發(fā)，問(wèn)題就變成了該做什么。有數(shù)據(jù)顯示，ALL患者第二次HSCT的5年無(wú)白血病生存率為31%、總生存率為33%，5年累積復(fù)發(fā)率為47%、非復(fù)發(fā)死亡率為22%。這些結(jié)果均強(qiáng)調(diào)治療復(fù)發(fā)患者存在巨大挑戰(zhàn)。CAR T細(xì)胞療法即是一種應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)的方法。ELIANA試驗(yàn)顯示：3個(gè)月時(shí)，復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞ALL兒童患者的緩解達(dá)81%(61/75);12個(gè)月的無(wú)事件生存率為50%，總生存率為76%。但73%的患者經(jīng)歷了3~4級(jí)疑似與Tisagenlecleucel相關(guān)的不良事件，77%患有任何級(jí)別的細(xì)胞因子釋放綜合征。

CAR-T細(xì)胞療法待解決的問(wèn)題

目前正在進(jìn)行4項(xiàng)靶向CD19的臨床試驗(yàn)，包括183例具有一系列臨床特征的患者。到目前為止，無(wú)事件生存率和總生存率均良好，與ELIANA相似。

許多變量會(huì)影響CAR-T細(xì)胞療法的結(jié)果。一些患者相關(guān)的因素包括年齡、既往治療;有些與T細(xì)胞相關(guān)，部分T細(xì)胞可以表達(dá)與糖酵解、衰竭和細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因;另外，還有白血病細(xì)胞的“抗原逃逸”現(xiàn)象。此外CAR-T細(xì)胞療法可能出現(xiàn)的一些不常發(fā)生的問(wèn)題還包括：在白細(xì)胞分離術(shù)和改造的T細(xì)胞輸注時(shí)發(fā)生的白血病細(xì)胞改變。

(編譯 張威)