中國(guó)香港中文大學(xué)莫樹(shù)錦教授等主導(dǎo)的KEYNOTE-024研究日前在《柳葉刀》雜志正式發(fā)表，該研究確立了帕博利珠單抗在PD-L1表達(dá)≥50%的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)一線治療的地位。此前，該研究在2018年ASCO大會(huì)上進(jìn)行了報(bào)告。(Lancet. 2019 年4月4日在線版)

吳一龍教授評(píng)論指出，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)TPS評(píng)分≥50%，帕博利珠單抗單藥大大優(yōu)于化療;陽(yáng)性表達(dá)在1%～49%的患者，帕博利珠單抗可以和化療平起平坐，該研究是改變臨床實(shí)踐的研究。中國(guó)患者數(shù)據(jù)值得期待。

Ⅰ期研究KEYNOTE-001和Ⅱ、Ⅲ期研究KEYNOTE-010已經(jīng)確立了PD-L1表達(dá)與帕博利珠單抗治療獲益的相關(guān)性。Ⅲ期隨機(jī)研究KEYNOTE-024研究入組305例PD-L1表達(dá)≥50%的晚期NSCLC患者，頭對(duì)頭比較了帕博利珠單抗與含鉑兩藥化療的療效。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗的PFS和OS均顯著優(yōu)于化療，mPFS分別為10.3 個(gè)月和6.0個(gè)月，mOS分別為30.0個(gè)月和14.2個(gè)月。全球、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽Ⅲ期KEYNOTE-042研究入組PD-L1 TPS評(píng)分≥1%的晚期NSCLC患者，對(duì)比了帕博利珠單抗單藥和含鉑雙藥化療，目前報(bào)告的是該研究第二次中期分析結(jié)果。

KEYNOTE-042研究入組年齡≥18歲EGFR突變陰性或ALK重排陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，至少有一個(gè)可測(cè)量病灶，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病階段未接受過(guò)系統(tǒng)性治療，ECOG PS評(píng)分0～1分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，PD-L1 TPS 評(píng)分≥1%。

入組患者隨機(jī)按1∶1分配接受帕博利珠單抗 200 mg治療或研究者選擇的化療方案，卡鉑聯(lián)合紫杉醇或培美曲塞;所有研究藥物的治療周期均為3周。所有患者治療直至影像學(xué)進(jìn)展、不可耐受的毒性、研究者決定停止治療或患者要求退出。帕博利珠單抗最多治療35周期，化療組最多治療6個(gè)周期。分配接受培美曲塞化療的非鱗NSCLC患者可以選擇接受培美曲塞單藥維持治療。研究的主要終點(diǎn)為PD-L1 TPS≥50%患者的OS;次要終點(diǎn)為PD-L1 TPS≥1%患者的OS、PD-L1 TPS≥50%和≥1%患者的PFS。

所有研究中心共有3428例患者篩查入組，3019例患者有組織標(biāo)本可進(jìn)行PD-L1表達(dá)分析，其中1978例(66%)患者的TPS評(píng)分≥1%，包括922例(31%)患者的TPS評(píng)分≥50%。共1275例患者參與隨機(jī)分配，最終意向性人群1274例，兩組各637例。

截至2018年2月26日，總體人群的中位隨訪時(shí)間為12.8個(gè)月。636例接受帕博利珠單抗治療的患者中，87例仍在治療;615例接受化療的患者中，30例在接受培美曲塞維持治療。在研究藥物進(jìn)展后，帕博利珠單抗組和化療組分別有240例和282例患者接受了至少一線的后續(xù)抗腫瘤治療，其中兩組分別有19例和126例患者接受了后續(xù)的免疫治療。

在TPS≥50%的患者中，356例死亡，帕博利珠單抗組和化療組的生存期具有顯著差異，mOS分別為20.0個(gè)月和12.2個(gè)月;進(jìn)一步分析，TPS≥20%的患者，兩組OS仍具有顯著差異，mOS分別為17.7個(gè)月和13.0個(gè)月;此外，在TPS≥1%的患者，兩組差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，mOS分別為16.7 個(gè)月和12.1個(gè)月。

TPS≥50%的患者中，兩組的2年生存率分別為45%和30%;TPS≥20%的患者中，2年生存率分別為41%和30%;TPS≥1%的患者中，2年生存率分別為39%和28%。亞組分析顯示，在大多數(shù)的亞組中觀察到帕博利珠單抗治療的生存獲益。在既定的探索性亞組分析中，TPS 1%～49%人群，兩組的生存期相似，帕博利珠單抗組和化療組的mOS分別為13.4個(gè)月和12.1個(gè)月。

PFS分析顯示，在TPS≥50%的患者中，帕博利珠單抗組和化療組的mPFS分別為7.1個(gè)月和6.4個(gè)月;在TPS≥20%的患者中，兩組的mPFS分別為6.2個(gè)月和6.6個(gè)月;在TPS≥1%的患者中，兩組的mPFS分別為5.4個(gè)月和6.5個(gè)月。

在PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠單抗組和化療組分別有118例(39%)和96例(32%)患者對(duì)治療有反應(yīng);PD-L1 TPS≥20%的患者中，兩組治療有反應(yīng)人群分別為138例(33%)和117例(29%);PD-L1 TPS≥1%的患者中，兩組治療有反應(yīng)人群分別為174例(27%)和169例(27%)。在所有TPS人群中，帕博利珠單抗組的中位療效持續(xù)時(shí)間為20.2個(gè)月，而化療組中，TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者，中位療效持續(xù)時(shí)間分別為10.8個(gè)月、8.3個(gè)月和8.3個(gè)月。

安全性分析顯示，帕博利珠單抗組和化療組任意級(jí)別的治療相關(guān)不良事件(TRAE)發(fā)生率分別為63%和90%。3級(jí)或以上的TRAE發(fā)生率分別為18%和41%;因TRAE導(dǎo)致死亡的患者兩組均為2%。最常見(jiàn)的TRAE對(duì)比，帕博利珠單抗組為甲狀腺功能減低(11%)，化療組為貧血(37%)。

在EGFR/ALK野生型TPS評(píng)分≥1%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，帕博利珠單抗對(duì)比化療，可顯著延長(zhǎng)患者OS，且安全性更優(yōu)。KEYNOTE-042研究以O(shè)S作為主要終點(diǎn)，進(jìn)一步證實(shí)了帕博利珠單抗用于PD-L1高表達(dá)患者的一線治療地位，且為PD-L1相對(duì)低表達(dá)患者，也提供了一個(gè)合理的治療選擇。

(編譯 胡永君 張敬澤)