美國研究者Signal等報告的真實世界數(shù)據(jù)分析佐證了腫瘤突變負(fù)荷(TMB)與非小細(xì)胞肺癌免疫治療療效的關(guān)系，高TMB晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受免疫治療總生存期延長一倍，治療獲益率達(dá)80.7%。(JAMA. 2019; 321: 1391-1399. doi: 10.1001/jama.2019.3241)

該研究結(jié)合真實世界患者電子病歷(EHR)和全面基因組測序分析(CGP)數(shù)據(jù)(來自下275個機(jī)構(gòu)、覆蓋38個癌種、近30000例患者)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)20 mutations/Mb為界，高TMB晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受PD-1/PD-L1免疫療法治療中位總生存期(OS)達(dá)16.8個月，接近低TMB患者的兩倍(8.5個月)。高TMB患者的治療持續(xù)時間更長，治療獲益率達(dá)到80.6%。

研究者還分析了其他常見的致癌突變，發(fā)現(xiàn)結(jié)合NCCN的治療推薦，接受了相應(yīng)靶向治療的晚期患者生存期大幅度延長(18.6個月vs. 11.4個月)，提示精準(zhǔn)治療正把晚期肺癌患者帶向更好的未來。

經(jīng)過條件篩選，共納入4064例NSCLC患者，中位年齡66歲，女性占51.9%，78.3%患者有吸煙史，77.6%為鱗癌，21.4%患者具有EGFR、ALK、ROS1等NSCLC常見致癌突變，分布比例也接近癌癥基因圖譜的數(shù)據(jù)。這些患者中非白種人達(dá)20.6%，包括3.6%的亞洲人，高于一般臨床研究比例。

晚期NSCLC患者(3522例)中位總生存期為10.3個月，5年生存率3.8%，各亞組的臨床結(jié)果特征也與之前的臨床研究基本一致。

1235例患者做過PD-L1檢測，其中482例接受了免疫治療，結(jié)果顯示，PD-L1水平與生存期、持續(xù)治療時間無關(guān)。不論PD-L1陰性陽性，TMB水平是沒有差異的，都是6.95 mutations/Mb，這與之前臨床研究的結(jié)果基本一致。

以20 mutations/Mb為界，從接受免疫治療開始計算生存期，高TMB患者中位生存期達(dá)到16.8個月，而低TMB患者僅有8.5個月;同時，前者的治療持續(xù)時間達(dá)到了7.8個月，治療獲益率80.7%，后者則分別僅有3.3個月和56.7%。

另外，在那些沒有接受免疫治療的患者中，TMB高低與患者生存無顯著相關(guān)性。有吸煙史的患者TMB水平更高，存在致癌突變的患者TMB則更低。

真實世界數(shù)據(jù)基本重現(xiàn)了臨床研究中描述的患者基因組特征、致癌突變特征與靶向治療療效、以及TMB與免疫治療反應(yīng)的關(guān)系。

(編譯 張敬澤)