意大利研究者Ciardiello等報(bào)告，免疫治療聯(lián)合靶向治療三線治療化療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)和微衛(wèi)星穩(wěn)定性疾病患者不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib對(duì)比瑞戈非尼的中位總生存分別為8.9個(gè)月和8.5個(gè)月。(Lancet Oncol. 2019年4月16日在線版)

微衛(wèi)星穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌通常對(duì)免疫治療無效。為了評(píng)估Aezolizumab聯(lián)合Cobimetinib的療效，該項(xiàng)國(guó)際多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究(IMblaze 370)入組無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人患者(ECOG PS 0~1分，且既往至少接受過兩種方案化療后疾病進(jìn)展或不耐受)，按照2︰1︰1的比例分入Atezolizumab(840 mg)聯(lián)合Cobimetinib(60 mg)組、Atezolizumab單藥(1200 mg)組或瑞格非尼(160 mg)組，分層因素包括RAS狀態(tài)(野生型 vs. 突變型)和診斷后首次轉(zhuǎn)移的時(shí)間(<18個(gè)月 vs. ≥18個(gè)月)。高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性患者不超過5%。

結(jié)果顯示，截至2018年3月9日，中位隨訪7.3個(gè)月。Atezolizumab聯(lián)合cobimetinib組、Atezolizumab組和瑞戈非尼組分別有患者183例、90例和90例，中位OS分別為8.87個(gè)月(HR=1.00，95%Cl 0.73~1.38，P=0.99)、7.10個(gè)月(HR=1.19，95%Cl 0.83~1.71，P=0.34)和8.51個(gè)月。

3~4級(jí)不良事件發(fā)生率分別為61%、31%和58%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為40%、17%和23%。聯(lián)合治療組中最常見的全因3~4級(jí)不良事件為腹瀉(11%)、貧血(6%)、血肌酸磷酸激酶增加(7%)和疲勞(4%)。聯(lián)合組(敗血癥)和瑞戈非尼組(腸穿孔)各發(fā)生1例治療相關(guān)死亡。

有評(píng)論者指出，該研究可能打破了“MEK抑制能克服微衛(wèi)星穩(wěn)定性CRC患者的免疫耐受”的希冀。MEK抑制的免疫調(diào)節(jié)模式實(shí)際上并不固定，這可能是該試驗(yàn)結(jié)果陰性的原因。此外，該研究還缺乏生物標(biāo)志物策略的加持。 (編譯 劉銘)