《自然》雜志在線發(fā)表了一篇關(guān)于肝癌治療的重要研究，研究報告篇幅不長，但研究設(shè)計精妙而清晰，揭示了與肝癌發(fā)病相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，抑制這一蛋白，可有望抑制肝癌的發(fā)展。(Nature. 2019 年4月10日在線版. doi: 10.1038/s41586-019-1112-8)

該研究發(fā)現(xiàn)是意外所得，研究者來自西班牙國立心血管研究中心，主要研究方向是p38蛋白激酶家族在動脈粥樣硬化中的作用。

這個蛋白激酶家族共有4個成員。為了更好地了解它們的具體功能，研究者對它們的三維結(jié)構(gòu)進行了比對，尋找哪些蛋白可能與p38蛋白家族有類似的結(jié)構(gòu)與功能。初步篩選結(jié)果讓研究者感到意外。在4種p38蛋白中，p38γ與CDK蛋白有很高的相似性，而后者是調(diào)控細胞周期的一種重要蛋白，提示p38γ和細胞分裂周期有關(guān)?

為了驗證這一猜測，研究者評估了其生化活性。發(fā)現(xiàn)能抑制CDK1的小分子，同樣可以抑制p38γ;在體外實驗里，p38γ也和CDK一樣，能對抑癌蛋白Rb進行磷酸化修飾，且修飾的位點也相同;在體內(nèi)實驗，研究者通過免疫共沉淀技術(shù)發(fā)現(xiàn)，p38γ與Rb蛋白能相互結(jié)合;最后，研究者發(fā)現(xiàn)敲除p38γ的小鼠無法順利對Rb蛋白進行磷酸化修飾，而額外引入p38γ可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。這些結(jié)果提示，p38γ與CDK在結(jié)構(gòu)與功能上都有極高的相似性，非常有可能參與到了細胞周期調(diào)控之中。

研究者指出，p38激酶家族的四個成員初看非常類似，但對三維結(jié)構(gòu)的詳細分析揭示，p38γ也與CDK蛋白家族有很高的相似性。這些蛋白以調(diào)控細胞分裂和細胞周期而知名，在腫瘤的發(fā)病中起到了重要作用。

在動物體內(nèi)，p38γ的一大作用位點在肝臟，它會不會影響到肝細胞的分裂?研究者發(fā)現(xiàn)，在缺乏p38γ的小鼠體內(nèi)，其肝細胞的DNA合成與細胞增殖都顯著下降，影響肝臟再生。這個發(fā)現(xiàn)也清楚地證實，p38γ的確在肝細胞分裂過程中，起到了調(diào)控的作用。

接下來，就是闡明這個蛋白與肝癌的關(guān)聯(lián)性了。先前研究發(fā)現(xiàn)，能調(diào)節(jié)細胞周期的CDK若過度激活，可能引起癌癥。有趣的是，在人類的肝癌組織樣本中，CDK突變率和p38γ突變率非常接近，提示p38γ突變可能參與肝癌的發(fā)病過程。無論是人類的肝癌細胞系，還是在患者的肝癌活檢樣本里，p38γ的表達水平均有升高。而較高的p38γ水平，也和肝癌預(yù)后較差有著關(guān)聯(lián)。這些觀察結(jié)果都指向了同一個假設(shè)：p38γ參與了肝癌的發(fā)展。

這一假設(shè)在小鼠實驗中得到了驗證。研究者發(fā)現(xiàn)，在毒性分子的處理下，小鼠會被誘導(dǎo)產(chǎn)生肝癌。而通過敲除或抑制p38γ的活性，可以強烈地抑制肝細胞的增殖，帶來更少的腫瘤數(shù)量，并顯著延長小鼠的存活期。這一抗癌現(xiàn)象在多種肝癌動物模型(其他藥物誘發(fā)肝癌或者高脂飲食誘發(fā)肝癌)中都存在。

該研究表明，p38γ能誘使細胞進入分裂周期，為肝癌的發(fā)病機理帶來新的視角。研究者也表示，他們正在開發(fā)針對這種蛋白的抑制劑，并期待檢驗它在肝癌中的療效和安全性。

(編譯 牛雪梅)