西班牙研究者Saura等報告，絕經(jīng)后雌激素受體(ER)陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的新輔助治療時，添加Taselisib可提高客觀緩解率。(Lancet Oncol. 2019年8月8日在線版)

Luminal型乳腺癌基于內(nèi)分泌治療的新輔助治療時，可術(shù)前有效檢測新的聯(lián)合方案。PI3K途徑的激活是已知的內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制之一。

為了明確口服選擇性PI3K抑制劑Taselisib(對PIK3CA突變的癌細(xì)胞有強(qiáng)效)聯(lián)合來曲唑是否會提高客觀緩解率(ORR)和病理學(xué)完全緩解率(pCR)，該項多中心隨機(jī)雙盲、平行隊列、安慰劑對照的Ⅱ期研究(LORELEI)自全球22個國家的85家醫(yī)院入組適宜患者，等比給予來曲唑(2.5 mg/d，連續(xù)用藥)聯(lián)合Taselisib(4 mg，用5天停2天)或聯(lián)合安慰劑，持續(xù)治療16周后手術(shù)。隨機(jī)化按腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)分層。

入組條件：≥18歲的絕經(jīng)后女性;組織學(xué)證實的ER陽性，HER2陰性;Ⅰ~Ⅲ期可手術(shù)的乳腺癌;ECOG PS評分0~1分;有足夠的器官功能，且必須具有可評估的腫瘤組織用于PIK3CA基因分型。共同終點為在所有隨機(jī)分配的患者中和PIK3CA突變的患者中，中心評估乳房MRI，當(dāng)?shù)卦u估乳房和腋窩(ypT0/Tis，ypN0)的pCR。分析是在意向治療人群中進(jìn)行的。

結(jié)果顯示，2014年11月12日至2016年8月12日，聯(lián)合安慰劑組和聯(lián)合Taselisib組分別隨機(jī)入組患者168例和166例，中位隨訪4.9個月(IQR：4.7~5.1個月)。該研究達(dá)到主要終點之一，添加Taselisib可獲得較高的ORR;其中安慰劑組和Taselisib組的ORR分別為39%和50%(OR=1.55，95%CI 1.00~2.38，P=0.049)，在攜帶PIK3CA突變的亞組患者中ORR分別為38%和56%(OR=2.03，95%CI 1.06~3.88，P=0.033)。

兩組患者的pCR無顯著差異，在Taselisib組和安慰劑組中pCR分別為2%(3例)和1%(1例;OR=3.07，95%CI 0.32~29.85，P=0.37)，在攜帶PIK3CA突變的亞組中pCR分別為1%(1例)和0(P=0.48)。

Taselisib組最常見的3~4級不良事件為胃腸道反應(yīng)(8%)，感染(5%)和皮膚-皮下組織疾病(5%)。安慰劑組發(fā)生4例(2%)≥3級的血管疾病，2例(1%)胃腸道反應(yīng)，2例(1%)≥3級的感染。未見4級高血糖癥和3級事件。

Taselisib組(8例感染和7例胃腸道反應(yīng))嚴(yán)重不良事件多于安慰劑組(3級術(shù)后傷口、血腫感染、4級高血壓腦病、3級急性心力衰竭和3級乳房疼痛各1例)。Taselisib組發(fā)生1例死亡，認(rèn)為與治療無關(guān)。

德國研究者Jackisch表示，Taselisib聯(lián)合來曲唑的新輔助內(nèi)分泌治療，療效在初治患者和轉(zhuǎn)移性患者中并不相同。在LORELEI數(shù)據(jù)中，術(shù)前Ki67水平并未明顯下降、報告的pCR非常低，均表明這種組合并非突破性的新輔助內(nèi)分泌治療，這與NEO-ORB研究的結(jié)果一致，兩項試驗的結(jié)果均無法證明聯(lián)合PIK3CA突變抑制劑有益。

(編譯 李蔚)