8月12日，《臨床腫瘤學(xué)雜志》(J Clin Oncol)在線發(fā)表了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授團隊的一項研究成果，證實了PD-1單抗(特瑞普利單抗)聯(lián)合抗血管生成藥物(阿昔替尼)，在晚期黏膜黑色素瘤一線治療中，客觀緩解率達到48.3%，75.8%的患者出現(xiàn)了腫瘤退縮，而以往黏膜黑色素瘤一線治療的客觀緩解率從未有超過20%的報道。

該方案是迄今為止國內(nèi)外已報道的晚期黏膜黑色素瘤中有效率最高的一線治療方案，有望成為國際黏膜黑色素瘤一線治療的新標準。

這是一項ⅠB期、單中心、開放的試驗，分為劑量遞增組(A)和劑量擴展組(B)，評估特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療晚期黏膜黑色素瘤的安全性和有效性。A組予阿昔替尼，每日2次，每次5 mg;聯(lián)合特瑞普利單抗1或3 mg/kg，每2周一次。

第一劑量水平組最初至少3例患者，如果發(fā)生劑量限制性毒性，隊列 擴大到6例患者。2017年4月25日至2018年4月2日，共納入33例晚期黏膜黑色素瘤患者，31例患者沒有接受過化療。

截至2018年12月19日，共有11例患者(33.3%)死亡，4例患者(12.1%)因病情進展停止治療，18例患者(54.5%)繼續(xù)治療。中位治療時間為9.4個月，25例(75.8%)患者相比基線病灶縮小。29例未接受化療的患者可評估療效，其中RECIST標準下，14例患者部分緩解或完全緩解，有效率為48.3%，疾病控制率為86.2%;irRECIST標準下，有效率為51.7%。

中位TTR為2.1個月，因為14例緩解的患者中，有11例患者正在持續(xù)緩解，中位DoR尚未達到。RECIST標準的中位PFS為7.5個月，irRECIST標準的中位PFS為8.9個月。

亞組分析PD-L1水平、TMB對療效的影響，29例未接受化療的黏膜黑色素瘤患者中，10例患者PD-L1陽性，19例患者PD-L1陰性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療PD-L1+患者的ORR優(yōu)于PD-L1-患者，(70.0% vs 42.1%，irRECIST)，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異，P=0.25。不過PD-L1陽性患者的PFS的優(yōu)勢有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.38，95%Cl 0.14-1.00，P=0.049)。TMB大于6 mut/Mbp患者的ORR高于TMB小于6 mut/Mbp的患者，83.3% vs 45.5%，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.17)。TMB大于6的患者的PFS和OS也更好，但也沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

安全性上，32例患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件(TRAEs)，但大多數(shù)為1/2級。12例患者出現(xiàn)3級TRAE，1例患者出現(xiàn)4級TARE(脂肪酶升高)。3級TAREs包括蛋白尿(n=3)、高血壓(n=3)、中性粒細胞減少(n=3)、ALT升高(n=2)、體重下降(n=2)、腹瀉(n=1)、肌酸激酶升高(n=1)、AST升高(n=1)、脂肪酶升高(n=1)、白血球減少癥(n=1)、貧血(n=1)、谷氨?；D(zhuǎn)移酶升高(n=1)、血肌酐升高(n=1)、低鈉血癥(n=1)和食管瘺(n=1)。

結(jié)語

近期，郭軍教授團隊捷報頻傳，圍繞黏膜黑色素瘤基因組學(xué)、耐藥機制和臨床轉(zhuǎn)化的一系列研究發(fā)表在三個國際高水平期刊：[J Clin Oncol，IF= 28.245;《自然通訊》(Nat Commun)，IF=11.878 和《臨床癌癥研究》(Clin Cancer Res)，IF=8.91]，這些都是黏膜黑色素瘤領(lǐng)域中開創(chuàng)性的工作。同時郭軍教授還以黏膜黑色素瘤章節(jié)主編的身份，參與編寫了國際權(quán)威教科書《皮膚黑色素瘤》(Cutaneous Melanoma)，彰顯了我國學(xué)者在黏膜黑色素瘤領(lǐng)域的國際影響力。

黏膜黑色素瘤較其他亞型，更具侵襲性，5年生存率更低(26.8%vs53.9%)，目前并沒有成熟的黏膜黑色素瘤治療指南，黏膜黑色素瘤患者仍在使用皮膚黑色素瘤的治療方案。過去十年中，皮膚黑色素瘤治療在靶向免疫進展飛躍，但對黏膜黑色素瘤療效還不清楚，因為大部分都是病例報道和小樣本的回顧性研究。

本研究中PD-1聯(lián)合阿昔替尼治療黏膜黑色素瘤顯示出可控的安全性和持久的抗腫瘤活性，ORR達48.3%，中位PFS延長。對于這種對傳統(tǒng)化療、抗血管治療和免疫治療耐藥的亞型，這是令人鼓舞的消息。研究者還評估了PD-L1、TMB的療效預(yù)測價值，雖然沒有統(tǒng)計學(xué)意義，PD-L1高表達、TMB高表達與更高的有效率有關(guān)。

等待OS數(shù)據(jù)成熟，證實特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼是一種有希望的治療晚期黏膜黑色素瘤的選擇。本研究納入的所有患者均為亞洲人，這項聯(lián)合方案必須在包含非亞洲人群的Ⅲ期試驗得到驗證，才能成為晚期黏膜黑色素瘤患者的標準治療方案。