美國(guó)麻省理工學(xué)院Irvine等設(shè)計(jì)了一種癌癥疫苗，最高能使注射進(jìn)小鼠體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞數(shù)量提高200倍，多種抗腫瘤功能提升5~10倍。經(jīng)該疫苗處理的CAR-T細(xì)胞，用于多種實(shí)體瘤，可使60%模型小鼠腫瘤完全消失。(Science. 2019; 365: 162-168. doi: 10.1126/science.aav8692.)

研究者還證實(shí)，該疫苗對(duì)人源CAR-T細(xì)胞也有效。目前，研究者已經(jīng)將該技術(shù)授權(quán)給一家公司進(jìn)行測(cè)試，并希望在1~2年內(nèi)進(jìn)行人體試驗(yàn)。

CAR-T細(xì)胞療法承載著人們對(duì)腫瘤治療的無(wú)限期冀，但用于治療實(shí)體瘤時(shí)，CAR-T失去了征戰(zhàn)血液系統(tǒng)腫瘤時(shí)的風(fēng)光，多以失敗告終。

除了實(shí)體瘤本身結(jié)構(gòu)上的堅(jiān)固防線，在實(shí)體瘤中，CAR-T細(xì)胞還會(huì)受到高鉀、高膽固醇以及免疫抑制因子的壓制很快耗竭，失去抗腫瘤能力。由于輸回患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞數(shù)量有限，難以對(duì)腫瘤形成攻擊優(yōu)勢(shì)。這都可能是CAR-T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤失利的原因。

疫苗治療腫瘤的主要原理，就是利用腫瘤細(xì)胞特異的抗原增強(qiáng)體內(nèi)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，達(dá)到抗擊腫瘤的效果。

研究團(tuán)隊(duì)一直在進(jìn)行腫瘤疫苗方面的研究。2014年，他們發(fā)明了一種兩親疫苗，能將體內(nèi)具有抗腫瘤活性的T細(xì)胞數(shù)量，提高30倍以上，還能大幅減少疫苗的毒副作用，相關(guān)研究發(fā)表在《自然》雜志上。

這個(gè)兩親疫苗由兩部分組成，一端能激活T細(xì)胞的腫瘤抗原，另一端則能與血液中的白蛋白結(jié)合，中間由脂類物質(zhì)鏈接。白蛋白廣泛存在于人體血液中，并能通過血液循環(huán)進(jìn)入淋巴循環(huán)，進(jìn)入淋巴結(jié)。這樣，這個(gè)兩親疫苗就能“纏著”白蛋白把它帶進(jìn)淋巴結(jié)。淋巴結(jié)是各種免疫細(xì)胞的大本營(yíng)，其中有對(duì)T細(xì)胞激活至關(guān)重要的抗原呈遞細(xì)胞，如樹突細(xì)胞。

而這個(gè)兩親疫苗的抗原端還連著一段多肽，這個(gè)多肽能夠插入抗原呈遞細(xì)胞膜中，并使腫瘤抗原連在抗原呈遞細(xì)胞上。設(shè)計(jì)這個(gè)兩親疫苗的目的，就是想讓T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞更加親近，誕生更多抗腫瘤能力的T細(xì)胞。

既然這個(gè)兩親疫苗能促進(jìn)內(nèi)源T細(xì)胞的增殖和激活，對(duì)CAR-T細(xì)胞很可能有有效。

研究者先給小鼠注射了5萬(wàn)個(gè)CAR-T細(xì)胞，隨后又注射了兩親抗原和佐劑，一段時(shí)間后，發(fā)現(xiàn)CAR-T的比例最高達(dá)到了總T細(xì)胞的70%，在數(shù)量上是對(duì)照組的200倍。

研究者還在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，兩親抗原處理后，CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤能力也更強(qiáng)了，多種效應(yīng)功能，如分泌干擾素、顆粒酶水平等，提高5~10倍。

這個(gè)兩親抗原既大幅促進(jìn)了CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增，又明顯提升了其效應(yīng)能力。達(dá)到了既增加CAR-T細(xì)胞兵力，有增強(qiáng)其戰(zhàn)斗力的目的。

研究者在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺和黑色素瘤等實(shí)體瘤小鼠模型中進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)相比對(duì)照組，在兩親抗原的加持下，CAR-T細(xì)胞能大幅縮小腫瘤的體積，延長(zhǎng)腫瘤小鼠的生存期，并使得60%小鼠的實(shí)體腫瘤完全消失，且未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，效果驚人。

不僅如此，接受治療的小鼠還保持了對(duì)癌細(xì)胞的長(zhǎng)期免疫記憶，在開始治療的75天后，再次注射同種癌細(xì)胞，這些癌細(xì)胞會(huì)很快被免疫系統(tǒng)清除。又過了50天后，給這些小鼠注射少量其他種類的癌細(xì)胞，免疫系統(tǒng)竟然仍能將這些癌細(xì)胞清除掉。

研究者在體外檢測(cè)了其對(duì)人類CD19-CAR-T細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)具有相同的刺激效果，提示該技術(shù)具有較大的臨床應(yīng)用潛力。研究者希望在未來(lái)一到兩年內(nèi)，能在患者身上得到驗(yàn)證。

(編譯 張?chǎng)?