美國(guó)耶魯癌癥中心Herbst等報(bào)告，后線治療胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)或尿路上皮癌時(shí)，Ramucirumab聯(lián)合帕博利珠單抗的安全性可控，且具有抗腫瘤活性。(Lancet Oncol. 2019年7月10日在線版)

臨床前和臨床證據(jù)均顯示，同時(shí)阻斷VEGFR-2和PD-1/PD-L1可增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞遷移、抗腫瘤活性并增加毒性。

為了評(píng)估Ramucirumab聯(lián)合帕博利珠單抗復(fù)治晚期胃癌(A隊(duì)列)/胃食管結(jié)合部腺癌(B隊(duì)列)、NSCLC(C隊(duì)列)或尿路上皮癌(D隊(duì)列)患者的安全性和初步抗腫瘤活性，該項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的多隊(duì)列非隨機(jī)化Ⅰa/b期研究(JVDF)自美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、西班牙和英國(guó)的16家相關(guān)機(jī)構(gòu)入組一二線治療后疾病進(jìn)展的成人患者(A隊(duì)列、B隊(duì)列)，或一線至三線治療后疾病進(jìn)展的成人患者(C隊(duì)列、D隊(duì)列)，既往治療方案包括鉑劑(所有腫瘤類型)、氟尿嘧啶或兩種藥物均使用(胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌)。

未經(jīng)治的胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者和NSCLC患者被納入另外兩個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列，并獨(dú)立分析結(jié)果。前21天的治療周期是劑量限制性毒性觀察期(Ⅰa期，安全性導(dǎo)入期)，繼以Ⅰb期的隊(duì)列擴(kuò)展階段。帕博利珠單抗200 mg d1;Ramucirumab在A隊(duì)列的劑量為8 mg/kg d1、8，在其余隊(duì)列中為10 mg/kg d1 q21;治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)其他的滿足停藥的條件。主要終點(diǎn)為Ramucirumab聯(lián)合帕博利珠單抗的安全性和耐受性。

結(jié)果顯示，2015年7月30日至2016年6月24日，共招募胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者41例，NSCLC患者27例，尿路上皮癌患者24例。中位隨訪32.8個(gè)月(IQR：28.1~33.6個(gè)月)。

在第一個(gè)治療周期(Ⅰa期安全性導(dǎo)入期;11例)，1例胃食管結(jié)合部腺癌患者接受Ramucirumab 8 mg/kg治療時(shí)出現(xiàn)了3級(jí)的腹痛、結(jié)腸炎、肝炎、間質(zhì)性肺病、黃疸和4級(jí)的膽汁淤積，并在第40天死亡，死亡被認(rèn)為與疾病進(jìn)展相關(guān)。沒(méi)有發(fā)生額外的劑量限制性毒性，因此另81例患者在Ⅰb期接受了計(jì)劃劑量的Ramucirumab和帕博利珠單抗治療。

治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為82%，其中最常見(jiàn)的是疲勞(33例，36%])，主要為1~2級(jí)。22例(24%)發(fā)生了一種或多種治療相關(guān)的≥3級(jí)不良事件，最常見(jiàn)的為高血壓(6例，7%)和結(jié)腸炎(5例，5%)。53例(58%)發(fā)生了嚴(yán)重不良事件，22例(24%)與治療相關(guān)。

胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者最常見(jiàn)的治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件為腹痛(3例，7%)，NSCLC患者為虛弱和心肌梗死(2例，7%)、尿路上皮癌患者為結(jié)腸炎(2例，8%)。6例(7%)因治療相關(guān)不良事件而停止治療，1例死亡(胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌隊(duì)列，肺膿毒癥)與治療相關(guān)。胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的客觀緩解率為7%(3例)，NSCLC患者為30%(8例)，尿路上皮癌患者為13%(3例)。

麻省總醫(yī)院Klempner表示，隨著我們將治療實(shí)踐向精準(zhǔn)免疫療法方向轉(zhuǎn)變，了解患者的分子表型越來(lái)越重要，特別是在聯(lián)合治療的研究中。例如：一位PD-L1表達(dá)超過(guò)10%的胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者經(jīng)Ramucirumab聯(lián)合治療是否有額外的獲益?或者該患者更可能類似于T效應(yīng)細(xì)胞高表達(dá)且低髓樣炎癥特征的患者群體，添加貝伐珠單抗后療效并不優(yōu)于Atezolizumab單藥?最終，還是需要隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)確定每種藥物的真正貢獻(xiàn)。

(編譯 張晉)