美國MD Anderson癌癥中心Corn等報告，在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，聯(lián)合卡鉑對比卡巴他賽單藥可改善臨床療效，雖然聯(lián)合方案的不良事件更常見，但安全性總體可控。(Lancet Oncol. 2019年9月9日在線版)

單組臨床研究顯示，紫杉烷-鉑類組合對mCRPC有效，但隨機(jī)試驗則無此結(jié)論。為了明確卡巴他賽聯(lián)合卡鉑是否會改善此類患者的預(yù)后，該項開放標(biāo)簽的、Ⅰ/Ⅱ期隨機(jī)研究自兩個中心入組進(jìn)展性mCRPC患者。在Ⅰ期階段，患者接受卡巴他賽20~25 mg/m2 q21聯(lián)合卡鉑(AUC 3~4 mg/mL/min)的治療。在Ⅱ期階段，患者隨機(jī)等比接受卡巴他賽25 mg/m2治療，或聯(lián)合卡鉑(AUC 4 mg/mL/min)治療。所有患者每天接受生長因子和口服潑尼松10 mg支持治療。主要終點為Ⅰ期聯(lián)合治療的最大耐受劑量和Ⅱ期時研究者評估的無進(jìn)展生存期。

結(jié)果顯示，2012年8月17日至2015年5月11日，9例患者按計劃完成了Ⅰ期研究，160例Ⅱ期階段接受隨機(jī)分組，其中卡巴他賽組79例，聯(lián)合卡鉑組81例。Ⅰ期階段3級不良事件為貧血(2例)、疲勞(1例)、血小板減少(1例)、低鎂血癥(1例)、腹瀉(1例)、低鉀血癥(1例)、厭食(1例)和脫水(1例)，未見4級不良事件;也未見劑量限制性毒性。Ⅱ期推薦劑量為卡巴他賽25 mg/m2聯(lián)合卡鉑AUC 4 mg/mL/min。中位隨訪時間為31.0個月(IQR：20.5~37.1個月)，聯(lián)合方案將患者的中位無進(jìn)展生存期從4.5個月(95%CI 3.5~5.7個月)延長至7.3個月(95%CI 5.5~8.2個月;HR=069，95%CI 0.50~0.95，P=0.018)。在Ⅱ期階段，卡巴他賽組和聯(lián)合卡鉑組最常見的3~5級不良事件為疲勞(9% vs. 20%)、貧血(4% vs. 23%)、中性粒細(xì)胞減少(4% vs. 16%)和血小板減少(1% vs. 14%)。未見治療相關(guān)性死亡。

在經(jīng)免疫組化法評估的侵襲性變異陽性的前列腺癌患者中，添加卡鉑有無進(jìn)展生存獲益(HR=0.29，95%CI 0.10~0.85)，而非陽性患者則無獲益(HR=1.44，95%CI 0.66~3.13)，且存在顯著的交互作用(P=0.0024)。類似地，聯(lián)合卡鉑的額外獲益也僅見于ctDNA檢測侵襲性變異陽性的患者中(交互作用檢測，P=0.029)。

美國Sidney Kimmel綜合癌癥中心Antonarakis表示，侵襲性變異前列腺癌的最佳管理代表了未被滿足的醫(yī)療需求，并且明確指出了專門針對該群體的新臨床試驗方向。這項研究增加了證據(jù)，表明這些患者需要進(jìn)行不同的管理。免疫組化和ctDNA的結(jié)果提示，不攜帶侵襲性變異的患者可能不但不需要添加卡鉑治療，聯(lián)合治療也可能增加了不良事件。

該研究結(jié)果提出了幾個問題。首先，臨床定義或分子定義為侵襲性變異的前列腺癌患者，紫杉烷類是否為必須?其次，如果鉑類為首選，那么哪種鉑類藥物最好?再次，什么類型的mCRPC患者可能從紫杉烷類藥物中獲益更少而從鉑類藥物中獲益更多?最后，支持鉑類敏感性的生物學(xué)機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究。

(編譯 王瑞華)