美國(guó)約翰斯霍普金斯大學(xué)研究者一項(xiàng)新的研究顯示，一直以來(lái)被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移并不需要的E-鈣粘蛋白(E-cadherin)，實(shí)際上卻是保證癌細(xì)胞生存的關(guān)鍵。(Nature. 2019 年9月4日在線(xiàn)版. doi: 10.1038/s41586-019-1526-3.)

E-鈣粘蛋白是一種存在于上皮細(xì)胞細(xì)胞膜上的蛋白，作用是把細(xì)胞“粘”在一起，讓細(xì)胞形成有固定結(jié)構(gòu)和形態(tài)的組織。當(dāng)發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)時(shí)，E-鈣粘蛋白就會(huì)丟失，此時(shí)上皮細(xì)胞就能夠從原本的組織脫離出來(lái)，擁有間充質(zhì)細(xì)胞那樣高度的靈活性。

EMT由特定的分子信號(hào)激活，比如說(shuō)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β。EMT是非常重要的生理功能，在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)中扮演重要角色。同時(shí)，EMT也會(huì)被腫瘤利用，成為腫瘤轉(zhuǎn)移的一大助力。

E-鈣粘蛋白是細(xì)胞粘成團(tuán)的關(guān)鍵，因此一直被默認(rèn)對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移無(wú)益。但很多臨床證據(jù)表明，在多種腫瘤中，轉(zhuǎn)移后的腫瘤細(xì)胞也表達(dá)E-鈣粘蛋白和其他上皮細(xì)胞有關(guān)的分子。

為了探討E-鈣粘蛋白在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中到底發(fā)揮什么作用，研究者進(jìn)行了深入研究。首先鎖定了浸潤(rùn)性導(dǎo)管乳腺癌，設(shè)計(jì)了不表達(dá)E-鈣粘蛋白的癌細(xì)胞，體外培養(yǎng)顯示，沒(méi)有E-鈣粘蛋白的癌細(xì)胞遷移能力的確更強(qiáng)一些。

但體內(nèi)研究結(jié)果并非如此，小鼠體內(nèi)，缺乏E-鈣粘蛋白的癌細(xì)胞幾乎都不發(fā)生轉(zhuǎn)移。從未有人發(fā)現(xiàn)E-鈣粘蛋白能協(xié)助轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，讓它們更容易生存。

研究者分析了小鼠差異、免疫微環(huán)境影響及其他要素，為了避免癌細(xì)胞數(shù)量的影響，把有E-鈣粘蛋白和沒(méi)有E-鈣粘蛋白的癌細(xì)胞1:1混合移植，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不管是原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤還是游離的循環(huán)腫瘤細(xì)胞中，都是表達(dá)E-鈣粘蛋白的癌細(xì)胞更常見(jiàn)。

分析了癌細(xì)胞的基因表達(dá)后，研究者發(fā)現(xiàn)，E-鈣粘蛋白缺失似乎對(duì)細(xì)胞生存有很大影響，127個(gè)表達(dá)水平改變的基因中，竟有35個(gè)是和細(xì)胞凋亡相關(guān)的，把這些癌細(xì)胞單獨(dú)分離出來(lái)培養(yǎng)，它們的凋亡信號(hào)通路和應(yīng)激信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄水平都顯著增高，凋亡速度也更快。

其中尤為值得注意的是活性氧，正常從原發(fā)瘤中脫離的癌細(xì)胞內(nèi)活性氧水平升高2.5倍，缺少E-鈣粘蛋白的癌細(xì)胞升高7倍。

若癌細(xì)胞中缺乏E-鈣粘蛋白，TGF-β通路被激活時(shí)，癌細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡基因表達(dá)就會(huì)上調(diào)，ROS水平也會(huì)增加。這樣癌細(xì)胞雖然遷移能力比較強(qiáng)，但生存能力更弱。貌似癌細(xì)胞在遷移和生存兩者選一中選擇了后者。

這一反常現(xiàn)象背后的機(jī)理就是，缺乏E-鈣粘蛋白的癌細(xì)胞，雖然更容易瘋長(zhǎng)，卻也更容易發(fā)生細(xì)胞凋亡，如果這種蛋白水平不足，癌細(xì)胞雖然更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，但也更容易死亡，綜合下來(lái)，它們成功轉(zhuǎn)移的能力是下降的。

該研究揭示了E-鈣粘蛋白的功能復(fù)雜性，不同情況下，扮演了不同的角色。如果沒(méi)有生存壓力，癌細(xì)胞就會(huì)減少這種蛋白表達(dá)，讓自己更具侵襲性，從而促進(jìn)癌細(xì)胞在局部瘋狂生長(zhǎng)。如果存在生存壓力，癌細(xì)胞就會(huì)多表達(dá)這種蛋白，讓自己活下去。

(編譯 趙佳樂(lè))