美國(guó)賓州大學(xué)Abramson癌癥中心的Parikh等報(bào)告，F(xiàn)DA在2018年5月警告不要對(duì)PD-L1低表達(dá)的膀胱癌患者單獨(dú)處方免疫療法，迅速扭轉(zhuǎn)了將這些藥物用作一線治療的浪潮。在未經(jīng)校正的結(jié)果中，一線免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用率從該機(jī)構(gòu)發(fā)出警告前的51.9%降至半年后的30.3%，而基于鉑的化療率從這段時(shí)間的37.0%增至60.6%。同時(shí)，用于指導(dǎo)一線治療的PD-L1檢測(cè)率從2018年6月說(shuō)明書(shū)更改之前的9.3%升至了2019年1月的21.2%。 (JAMA. 2019; 322: 1209-1211)

根據(jù)兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，2017年，帕博利珠單抗和Atezolizumab均加速獲批單藥一線治療不宜順鉑的晚期膀胱癌。但是來(lái)自?xún)身?xiàng)驗(yàn)證性Ⅲ期試驗(yàn)(KEYNOTE 361和IMvigor130)的數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1陰性腫瘤患者中，僅采用免疫治療會(huì)導(dǎo)致總生存期縮短。 FDA隨后對(duì)此作出警告，一個(gè)月后，這兩種藥物的一線適應(yīng)證被限制在PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者或不宜鉑類(lèi)的患者中。

三臂研究KEYNOTE 361正在檢測(cè)吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)療法(順鉑或卡鉑)單獨(dú)應(yīng)用、對(duì)比聯(lián)合帕博利珠單抗，或?qū)Ρ扰敛├閱慰箚嗡?僅在PD-L1中使用)的應(yīng)用。IMvigor130是類(lèi)似設(shè)計(jì)的三臂試驗(yàn)，但使用Atezolizumab作為檢查點(diǎn)抑制劑。近期，羅氏公司公布了這項(xiàng)研究的陽(yáng)性數(shù)據(jù)，稱(chēng)Atezolizumab聯(lián)合化療改善了無(wú)進(jìn)展生存期。Parikh等檢索了Flatiron Health數(shù)據(jù)庫(kù)中2016~2019年接受一線治療的晚期膀胱癌患者數(shù)據(jù)(去識(shí)別化數(shù)據(jù))。

結(jié)果顯示，總體而言，大多數(shù)患者接受了以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的化療(1147例)而非免疫療法(645例)?；颊叩闹形荒挲g為73歲，約3/4為白人，大多數(shù)(94%)在社區(qū)接受治療。

由于腫瘤醫(yī)生當(dāng)時(shí)可能已將任何類(lèi)別的PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑用于膀胱癌的治療，因此研究人員還納入了一線使用納武利尤單抗、Avelumab 和Durvalumab的數(shù)據(jù)。在一個(gè)時(shí)間序列模型中，預(yù)計(jì)至2019年1月，免疫療法、化法PD-L1檢測(cè)的使用標(biāo)簽(說(shuō)明書(shū))沒(méi)有變化;FDA的行動(dòng)導(dǎo)致免疫療法使用率絕對(duì)下降了37%，化療的使用率增加了34%，PD-L1檢測(cè)增加了13%(均P<0.001)。

該模型針對(duì)各種因素(年齡、性別、種族、吸煙史、體能狀態(tài)等)進(jìn)行了校正，發(fā)現(xiàn)如果FDA不進(jìn)行干預(yù)，大約75%的晚期膀胱癌患者將接受一線免疫治療 。

研究者表示，僅根據(jù)驗(yàn)證性試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)就作出限制適應(yīng)證的決定，對(duì)FDA的加速批準(zhǔn)史而言是絕無(wú)僅有的。鑒于免疫療法在腫瘤學(xué)中的迅速普及，尚不明確FDA標(biāo)簽(說(shuō)明書(shū))限制是否會(huì)影響臨床實(shí)踐，或有多快才影響臨床實(shí)踐。

即使決定是基于新出現(xiàn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA的標(biāo)簽(說(shuō)明書(shū))變更也與實(shí)踐中的變更息息相關(guān)。不過(guò)，研究人員無(wú)法確定臨床醫(yī)生是否遵守FDA的指導(dǎo)、以及醫(yī)生的治療偏愛(ài)或趨勢(shì)變化的原因，均為該研究的局限性。

(編譯 田賀)