《自然》雜志發(fā)表三篇癌癥研究，揭露了令人驚訝的事實：很多癌細胞竟然可偽裝成神經(jīng)細胞，并與真正的神經(jīng)細胞形成一種特殊的突觸結(jié)構(gòu)。從這種偽裝中，癌細胞可偷取許多信號分子，反過來促進自己的生長。

研究一

來自美國斯坦福大學(xué)的研究者發(fā)表了題為Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits的研究論文，通過多重技術(shù)手段鑒定出了膠質(zhì)瘤和神經(jīng)元之間的突觸傳遞，進一步解釋突觸傳遞及神經(jīng)電信號在膠質(zhì)瘤進程中的重要作用。該研究報告為同一課題組多項重要研究工作的延伸，并與其他兩個課題組發(fā)表的研究論文相互佐證，彰顯了該工作的重要意義。(Nature. 2019, 573: 539-545. doi: 10.1038/s41586-019-1563-y.)

研究者通過單細胞測序、突觸形態(tài)學(xué)與電生理學(xué)研究鑒定出了膠質(zhì)瘤和神經(jīng)元之間的相互作用，隨后進一步在電生理上揭示了兩種不同機制，通過光遺傳學(xué)及藥理學(xué)手段促進或抑制膠質(zhì)瘤生長，最后在臨床患者身上驗證了臨床前動物模型的機制，有望指導(dǎo)我們更好利用突觸及環(huán)路機制進行神經(jīng)膠質(zhì)瘤的精準治療。

基于課題組前期的積淀，研究者集中探討膠質(zhì)瘤周圍神經(jīng)活動對膠質(zhì)瘤生長的影響。由病人來源腫瘤組織的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)和電鏡實驗提供了強烈證據(jù)——惡性膠質(zhì)瘤細胞內(nèi)廣泛存在谷氨酸受體及突觸后結(jié)構(gòu)基因的表達，并具有突觸結(jié)構(gòu)。

為驗證該臨床證據(jù)，研究者轉(zhuǎn)而使用臨床前動物模型，將人源膠質(zhì)瘤細胞異種移植至小鼠大腦，使用電生理、雙光子鈣成像、光遺傳學(xué)技術(shù)充分論證了該膠質(zhì)瘤-神經(jīng)元形成的突觸結(jié)構(gòu)具有完整電生理學(xué)功能。

在電生理學(xué)研究中，研究者意外發(fā)現(xiàn)了延遲電流和低輸入電阻的存在，提示縫隙連接機制。因此，模擬突觸機制的光遺傳學(xué)操控也佐證了腫瘤微環(huán)境的神經(jīng)活動在腫瘤生長中的作用。更重要的是，研究者以預(yù)測效度水平證明了靶向該機制的治療藥物策略能顯著降低腫瘤增殖率，這也是該研究具有重要意義的發(fā)現(xiàn)。

為進一步驗證臨床前動物模型上發(fā)現(xiàn)的機制，研究者招募患者進行皮層腦電圖研究，驗證了膠質(zhì)瘤核心區(qū)外存在和動物模型上觀察到類似的神經(jīng)元過度興奮特征。從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)角度，證據(jù)始于臨床，擴展于動物模型的基礎(chǔ)研究，最后回歸到臨床驗證，形成了一條完整的證據(jù)鏈。

研究二

德國海德堡大學(xué)Kuner等發(fā)表了題為Glutamatergic naptic input to glioma cells drives brain tumour progression的研究論文，同樣報道了突觸前神經(jīng)元-突觸后膠質(zhì)瘤細胞之間存在真正的化學(xué)突觸。(Nature. 2019, 573: 539-545. doi: 10.1038/s41586-019-1564-y)

該研究同樣報道了膠質(zhì)瘤和神經(jīng)元之間存在的超微結(jié)構(gòu)，稱為Neurogliomal synapses (NGS)，并進一步以超分辨率3D直接隨機光學(xué)重建顯微鏡(dSTORM)識別到了相應(yīng)突觸后致密物的標志物，揭示了VGLUT1的存在。

研究者也進行了人源膠質(zhì)瘤的RNA-seq，從分子水平揭示了含AMPA受體的突觸成分。隨后以膜片鉗手段在膠質(zhì)瘤細胞記錄到了AMPA受體介導(dǎo)的電流。該研究也觀察到了低輸入電阻的存在，也進一步以甲氯芬那酸抑制縫隙連接得到佐證。有趣的是，該研究用到了另一種抗癲癇藥加巴齊內(nèi)。與上一篇研究論文不同的是，該研究還以電生理記錄結(jié)合光遺傳手段揭示了腫瘤-微管-膠質(zhì)瘤網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的細胞內(nèi)鈣信號的重要交通作用 。

研究三

瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的Douglas Hanahan等發(fā)表了題為Synaptic proximity enable NMDAR signaling to promote brain Metastasis的研究論文，主要揭示了乳腺癌轉(zhuǎn)移至大腦的機制，觀察到谷氨酸激活NMDA受體機制，隨后進一步揭示突觸前神經(jīng)元-突觸后神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞之間形成的三重突觸結(jié)構(gòu)以提供谷氨酸來源，以刺激大腦腫瘤生長。(Nature. 2019 Sep;573(7775):526-531. doi: 10.1038/s41586-019-1576-6.)

《自然》雜志同期刊載的述評指出，這三篇Nature長文共同報道了大腦內(nèi)腫瘤細胞能與神經(jīng)元形成興奮性突觸，從而促進腫瘤生長。關(guān)于膠質(zhì)瘤的兩篇文章均通過電鏡揭示了膠質(zhì)瘤的腫瘤微管上具有的興奮性突觸結(jié)構(gòu)特征，通過分子生物學(xué)手段揭示了其突觸相關(guān)基因表達譜，通過電生理學(xué)手段證明了這些突觸具有生理學(xué)功能，同時結(jié)合轉(zhuǎn)錄組分析和電生理學(xué)工具藥手段揭示了興奮性突觸上表達的AMPA受體介導(dǎo)的效應(yīng)，并通過不同機制的藥理學(xué)手段提示靶向AMPA受體及靶向縫隙連接和鈣信號對于腫瘤生長的治療效應(yīng)，也通過光遺傳學(xué)操控來促進腫瘤生長。第三篇Nature長文進一步揭示了興奮性突觸上NMDA受體和谷氨酸遞質(zhì)在乳腺癌的大腦內(nèi)侵襲中的作用，更一步完善了腦腫瘤和興奮性神經(jīng)元之間聯(lián)系的全景。這三篇Nature長文開啟了一個全新的方向，提示了靶向谷氨酸受體、突觸形成和突觸后信號通路途徑可能成為降低腦腫瘤增殖的重要治療手段。

(編譯 趙欣欣)