英國帝國理工學(xué)院Pinato等報告的研究顯示，臨床實(shí)踐中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前使用抗生素，與較差的治療反應(yīng)和患者總生存相關(guān)。(JAMA Oncol. 2019年9月12日在線版. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2785)

2018年初，《科學(xué)》雜志同期刊發(fā)三篇論文揭示腸道微生物與免疫治療的關(guān)聯(lián)，隨后腸道菌群成為免疫治療研究的重要組成部分。免疫治療有反應(yīng)的患者腸菌有什么特征，哪些菌是所謂的優(yōu)勢菌，移植腸菌能否增強(qiáng)抗腫瘤效果，以及抗生素治療是否會干擾免疫治療，都是有待解決的問題。

這項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究顯示，在免疫治療前一個月接受過廣譜抗生素治療的患者總生存期僅有2個月，與該期間未經(jīng)抗生素治療患者的26個月形成強(qiáng)烈對比。且這兩部分患者對免疫治療不響應(yīng)的比例也對比鮮明，44% vs. 81%。

值得注意的是，該研究涉及的患者數(shù)據(jù)來自常規(guī)治療，并非臨床研究，基本覆蓋了從非小細(xì)胞肺癌到黑色素瘤的各大瘤種，使用的抗生素種類也囊括了常用的廣譜抗生素，抗生素治療的影響與腫瘤部位、疾病負(fù)擔(dān)、患者狀態(tài)等因素均屬獨(dú)立。

該隊(duì)列研究中納入來自兩個中心的196例患者，其中男性137例，女性59例，中位年齡68歲?；颊甙?19例非小細(xì)胞肺癌患者，38例黑色素瘤患者，其他癌種39例患者;84%的患者在被建議進(jìn)行免疫治療時腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散，不過大部分人(81%)體能狀態(tài)不錯(PS 0~1)，96%的患者接受的是PD-(L)1治療。

對腫瘤患者來說，免疫力的降低使其更容易發(fā)生感染，廣譜抗生素(ATB)治療并不罕見。考慮到抗生素對腸菌影響的時間窗，研究中把30天作為分界線，在免疫治療前30天使用過ATB的分為一組(pATB)，其他的為非pATB組。另外非ATB組中，在免疫治療期間進(jìn)行過ATB治療的單獨(dú)分為一個亞組(cATB)。

患者生存數(shù)據(jù)出現(xiàn)顯著差異，pATB組與非pATB組相比，二者的總生存期(OS)有了13倍的差距，前者中位OS僅有2個月，后者則為26個月;前者對免疫治療反應(yīng)不佳的比例為81%，后者為44%。

意外的是，免疫治療期間使用抗生素似乎沒什么影響，cATB組和非pATB組整體表現(xiàn)基本一致。從比例上看，pATB組患者更容易在免疫治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，也更容易因此死亡。

考慮到ATB治療一般意味著共病的存在，比如呼吸道感染和肺癌，研究者也單獨(dú)分析了不同瘤種中的差異。在非小細(xì)胞肺癌中，pATB組與非pATB組的OS對比為2.5個月vs. 26個月，黑色素瘤中為3.9個月 vs. 14個月，其他瘤種為1.1個月 vs. 11個月。多因素分析顯示，pTAB與抗生素種類、患者的身體狀況、皮質(zhì)類固醇的使用等都是獨(dú)立的影響因素。

該研究也有局限性，畢竟樣本量有些小，患者來源也比較集中，且未對患者的腸菌動態(tài)變化進(jìn)行分析，這些均需后續(xù)研究進(jìn)一步探討。

盡管如此，這些數(shù)據(jù)與實(shí)際臨床實(shí)踐中免疫治療患者的表現(xiàn)非常吻合，已經(jīng)有科研成果找到了與免疫治療敏感性相關(guān)的菌屬，比如雙歧桿菌、阿克曼氏菌和瘤胃球菌等。

考慮到抗生素治療很多時候是不可避免的，如何使用、何時使用、使用哪種抗生素，還有既然抗生素會因引起腸道菌失衡而干擾免疫治療，那么重新構(gòu)建腸道菌平衡甚至建立有利于免疫治療的腸道菌群是否可能，成了接下來實(shí)驗(yàn)室和臨床一線科研工作者不得不考慮的關(guān)鍵問題。

(編譯 鄭成悅)