最新一期Science雜志上，刊登了比利時(shí)魯汶VIB-KU癌癥生物學(xué)中心的一項(xiàng)新研究，研究團(tuán)隊(duì)為對(duì)抗肝癌找到了一種全新的策略。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在腫瘤周?chē)慕】蹈闻K細(xì)胞內(nèi)激活某條可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)通路，可以起到消除腫瘤的作用。(Science. 2019, 366:1029-1034. doi: 10.1126/science.aaw9886.)

對(duì)付癌細(xì)胞的常用策略中，化療的目的是殺死迅速增殖的癌細(xì)胞，但是由于癌細(xì)胞很快會(huì)產(chǎn)生耐藥性，化療常常只能暫時(shí)起效;新興的免疫療法并不直接針對(duì)癌細(xì)胞本身，而是激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，助力免疫細(xì)胞發(fā)揮防御功能。

研究者在免疫系統(tǒng)外發(fā)現(xiàn)了一支抗癌生力軍，在肝臟腫瘤周?chē)?，健康的肝?xì)胞也可以擁有殺死附近腫瘤細(xì)胞的能力。

Hippo信號(hào)通路這條經(jīng)典的信號(hào)通路可以劇烈調(diào)控器官大小，突變會(huì)導(dǎo)致組織過(guò)度發(fā)育。在瘋狂生長(zhǎng)的腫瘤中，Hippo信號(hào)通路也發(fā)揮重要作用。在多種腫瘤中，這條通路的下游關(guān)鍵因子YAP/TAZ會(huì)出現(xiàn)上調(diào)，驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，它們也因此被看作治療腫瘤的有力靶點(diǎn)。

研究者在肝癌小鼠模型中檢查YAP/TAZ信號(hào)時(shí)，卻有了意外發(fā)現(xiàn)：這組效應(yīng)分子的信號(hào)除了聚集在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，還顯示出在腫瘤周?chē)恼８渭?xì)胞內(nèi)被激活。

研究者進(jìn)一步檢查了上百份肝癌患者的組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)半數(shù)肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌的腫瘤周?chē)?，肝?xì)胞中都有YAP/TAZ的積累。此外，像結(jié)直腸癌、黑色素瘤等發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的情況下，YAP被激活的信號(hào)也出現(xiàn)在肝腫瘤周?chē)鷧^(qū)域。健康的人類(lèi)肝臟中，肝細(xì)胞內(nèi)YAP/TAZ并沒(méi)有被激活。

為了闡明Hippo信號(hào)通路在腫瘤周?chē)恼８渭?xì)胞內(nèi)的作用，研究者試著在肝癌小鼠模型中敲除了腫瘤周?chē)渭?xì)胞內(nèi)的Yap/Taz基因，發(fā)現(xiàn)這會(huì)讓腫瘤生長(zhǎng)加快。去除Hippo信號(hào)通路中的抑制因子，讓腫瘤周?chē)渭?xì)胞中的YAP被過(guò)度激活，肝臟組織中的腫瘤顯著縮小。2周以后，腫瘤負(fù)荷比對(duì)照組減輕70%以上，小鼠存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)。

研究者指出，YAP活化的肝細(xì)胞對(duì)肝腫瘤表現(xiàn)出驚人的抗腫瘤作用。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)激活Hippo信號(hào)通路確實(shí)會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，然而腫瘤細(xì)胞的存活更取決于腫瘤細(xì)胞與其周?chē)M織中YAP/TAZ的相對(duì)活性。一直被看作有促進(jìn)腫瘤作用的基因，結(jié)果卻有抗腫瘤功能，提示我們對(duì)癌癥基因及其在正常組織中功能的認(rèn)識(shí)要有所改變。

不過(guò)，盡管研究結(jié)果表明這種抗腫瘤機(jī)制可以殺死肝臟中的腫瘤和轉(zhuǎn)移灶，目前還不清楚激活的肝細(xì)胞究竟是如何做到這一點(diǎn)，這將是未來(lái)要研究的很重要的問(wèn)題。這種全新的抗腫瘤機(jī)制是否可以從小鼠實(shí)驗(yàn)推及人類(lèi)的癌細(xì)胞，還需要更多的后續(xù)研究來(lái)檢驗(yàn)。

(編譯 張娜)