從1949年FDA首次批準(zhǔn)抗腫瘤藥物至今已經(jīng)經(jīng)歷70余年，最新一期的《Nature Reviews》對(duì)1949~2018年70年來(lái)FDA批準(zhǔn)的腫瘤藥物進(jìn)行了總體分析，重點(diǎn)分析了乳腺癌腫瘤藥物。

如圖所示，在1949~2018年70年間FDA共批準(zhǔn)203種抗腫瘤藥物。其中含乳腺癌適應(yīng)證的藥物34種(占比17%)，是FDA批準(zhǔn)藥物種數(shù)量最多的疾病領(lǐng)域，比熱門(mén)領(lǐng)域非小細(xì)胞肺癌(NSCLC，27個(gè)藥物)還多。

數(shù)據(jù)顯示，1949~1988年的40年間，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了8種乳腺癌新藥，但在1988年之后，每10年中有7~10個(gè)批準(zhǔn)，1989~2018年批準(zhǔn)數(shù)量多達(dá)26種。從1953年的甲氨蝶呤(Methotrexate)開(kāi)始，在最初的幾十年里批準(zhǔn)的乳腺癌藥物主要以細(xì)胞毒性藥物為主。此后，從1970年開(kāi)始，以選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)他莫昔芬為代表的內(nèi)分泌作用機(jī)制藥物陸續(xù)開(kāi)始獲批。該類藥物也是"精準(zhǔn)醫(yī)療"(靶向治療)在腫瘤治療上的最初應(yīng)用。

乳腺癌靶向治療的另外一個(gè)里程碑是1998年表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的單克隆抗體曲妥珠單抗獲批。曲妥珠單抗是首個(gè)伴隨診斷測(cè)試獲批的抗腫瘤藥物，也是首個(gè)獲批用于實(shí)體瘤治療的單克隆抗體。

2009~2018年批準(zhǔn)的10款乳腺癌新藥中，靶向藥物多達(dá)9種，除了靶向HER2以外，這些藥物的靶標(biāo)還包括mTOR、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)等。

在FDA批準(zhǔn)的乳腺癌藥物中，多數(shù)適用于晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌(32/34種，占比94%)。獲批的藥物中將近三分之一(31%)在獲批后又獲得了額外批準(zhǔn)，用于輔助用藥，最近批準(zhǔn)的多款CDK4/6藥物都獲得了額外批準(zhǔn)。

獲批的乳腺癌藥物種，靶向HER2陽(yáng)性乳腺癌的有5種(占比15%)，包括：曲妥珠單克隆抗體、拉帕替尼、帕妥珠單抗、來(lái)那替尼、T-DM1;近年來(lái)明星靶向的PARP抑制劑(靶向BRCA1 / BRCA2突變)目前僅有2種。此外，由于三陰乳腺癌(TNBC)的預(yù)后較差，治療上要求也相對(duì)較高。2019年3月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了新型PD-L1抑制劑Atezolizumab用于三陰乳腺癌的治療。

在過(guò)去的70年里，乳腺癌領(lǐng)域是FDA批準(zhǔn)藥物種類最大的領(lǐng)域。隨著藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)的不斷提高，乳腺癌藥物從細(xì)胞毒藥物到各類靶向藥物，經(jīng)歷了更新?lián)Q代過(guò)程。特別是近年來(lái)靶向藥物更新?lián)Q代給乳腺癌的治療帶來(lái)了很大改善，主要包括HER2靶向藥物：如曲妥珠單抗、拉普替尼單抗、帕妥珠單抗、來(lái)那替尼、T-DM1等;VEGF靶向藥物：如貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼、雷莫盧單抗等;此外，HSP、COX-2、PD-1、PD-L1、miRNA近年來(lái)作為新靶點(diǎn)，也為乳腺癌的治療帶來(lái)了新思路。

(編譯 趙東成)