有研究在很多腫瘤細(xì)胞(包括三陰性乳腺癌)中發(fā)現(xiàn)了組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的過(guò)表達(dá)。美國(guó)紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院研究者開(kāi)發(fā)出了針對(duì)EZH2的高效、高選擇性且安全的降解劑MS1943，MS1943能成功地選擇性降解EZH2，體外實(shí)驗(yàn)和小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，MS1943能有效地殺滅三陰性乳腺癌細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)。MS1943有望用于三陰性乳腺癌的治療研究。(Nat Chem Biol. 2019年12月9日在線版. doi: 10.1038/s41589-019-0421-4)

研究者使用對(duì)EZH2敏感的MDA-MB-468三陰性乳腺癌細(xì)胞，驗(yàn)證了MS1943在體外對(duì)EZH2蛋白的降解活性。在MS1943的作用下，EZH2的含量明顯下降，同時(shí)，作為EZH2催化功能產(chǎn)物的H3K27me3蛋白含量隨之下降。MS1943具有很高的選擇性，細(xì)胞內(nèi)的其他蛋白如EZH1以及和EZH2同屬多梳抑制復(fù)合體2(PRC2)的SUZ12和EED都沒(méi)有被降解。作為對(duì)照，C24高效抑制了EZH2的催化活性，因而H3K27me3蛋白表現(xiàn)出了比MS1943更低的水平;而EZH2蛋白本身和其他蛋白含量都沒(méi)有明顯的降低。

研究者使用CRISPR/cas9技術(shù)敲除了兩種對(duì)MS1943敏感的三陰性乳腺癌細(xì)胞(BT549 和MDA-MB-468)的EZH2基因。作為對(duì)照，研究者也敲除了MDA-MB-231這種對(duì)MS1943不敏感腫瘤細(xì)胞的EZH2基因。發(fā)現(xiàn)BT549和MDA-MB-468這兩種對(duì)MS1943敏感的細(xì)胞增殖受到很大影響，而MDA-MB-231細(xì)胞增殖不受影響。通過(guò)不同程度抑制MDA-MB-468細(xì)胞EZH2基因的表達(dá)水平，觀察EZH2蛋白水平對(duì)細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)EZH2基因表達(dá)越低，細(xì)胞增殖的抑制也越嚴(yán)重，提示MS1943對(duì)某些EZH2敏感的腫瘤具有潛在的治療效果。

為了驗(yàn)證MS1943的體內(nèi)生理活性，研究者給移植了MDA-MB-468腫瘤的小鼠每日腹腔注射一次150 mg/kg劑量的MS1943，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)得到完全抑制。在這個(gè)劑量下，小鼠并未表現(xiàn)出體重降低等藥理毒性。小鼠腫瘤和血漿中的MS1943濃度均超過(guò)有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖的濃度(GI50)，提示在體內(nèi)有效劑量MS1943作用下，小鼠是安全的。

EZH2蛋白存在于多種腫瘤細(xì)胞中，針對(duì)肉瘤、淋巴瘤、惡性橫紋肌樣瘤的治療研究都將EZH2作為靶點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明EZH2在三陰性乳腺癌細(xì)胞中也存在過(guò)度表達(dá)，且其含量與腫瘤體積、分期、預(yù)后密切相關(guān)，但從未有將其作為三陰性乳腺癌靶點(diǎn)開(kāi)展的研究。

該研究表明，將EZH2作為三陰性乳腺癌的治療靶點(diǎn)是完全可行的，但通過(guò)抑制其催化活性不能達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的目的;將其降解則可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。這為攻克包括三陰性乳腺癌在內(nèi)的EZH2高表達(dá)腫瘤的治療提供了新思路。

(編譯 李榮)