英國研究者Mateo等報告，治療攜帶DDR基因異常的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者時，Olaparib有抗瘤活性，該結(jié)果支持在此類患者的臨床實踐中開展基因分層。(Lancet Oncol.2019年12月2日在線版)

轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌富含DNA損傷應(yīng)答通路(DDR)的基因異常。為了前瞻性地驗證DDR基因異常與Olaparib療效間的關(guān)系，該項研究者發(fā)起的、開放標(biāo)簽的Ⅱ期隨機研究(TOPARP-B)自英國17家醫(yī)院招募DDR基因異常的患者，并在篩查時平衡循環(huán)腫瘤細胞的數(shù)量，經(jīng)最小化方法等比分予28天方案的Olaparib 400 mg bid或300 mg bid，治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

入組條件：≥18歲的男性患者;既往一種或兩種紫杉烷類化療后疾病進展的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，ECOG PS評分≤2分;腫瘤活檢組織接受了靶向測序。初步分析在可評估的人群中進行。

結(jié)果顯示，2015年4月1日至2018年8月30日，711例患者同意接受靶向測序篩查。161例存在DDR基因異常，其中98例被隨機分組并接受了治療(各49例);92例可評估主要終點(各46例)。

中位隨訪24.8個月(IQR：16.7~35.9個月)。400 mg 隊列和300 mg 隊列各有46例可評效，確認復(fù)合緩解分別為25例(54.3%)和18例(39.1%)。兩隊列分別有8例(24.2%)和6例(16.2%)獲得了影像學(xué)緩解，PSA降幅≥50%的緩解分別為17例(37.0%)和13例(30.2%)，循環(huán)腫瘤細胞計數(shù)轉(zhuǎn)換分別為15例(53.6%)和13例(48.1%)。

最常見的3~4級不良事件為貧血(37% vs. 31%)。13例患者報告了19例次嚴(yán)重不良事件。300 mg隊列治療11天后發(fā)生了1例可能與治療相關(guān)的死亡(心肌梗死)。

述評

有專家評論指出，在TOPARP-B研究中，某些DDR基因異常的患者對Olaparib治療更敏感，且已被其他研究所證實。例如：患者最常攜帶的突變?yōu)锽RCA2突變，且此類患者似乎也獲益最大。但也并非所有攜帶DDR缺陷的腫瘤患者，包括攜帶BRCA1/2突變的患者，均對PARP抑制劑有應(yīng)答。腫瘤微環(huán)境或免疫應(yīng)答也可能存在異質(zhì)性，并且可能會受到PARP抑制劑的影響而發(fā)生差異性改變。

預(yù)測性檢測試劑盒的同步獲批，使臨床醫(yī)生找到了一種具有新穎作用機制的新藥來治療此類前列腺癌患者。但醫(yī)生們?nèi)孕柙谏飳W(xué)的基礎(chǔ)上探究如何最好地利用這種方法，理想情況下是為每位患者找到合適的藥物組合，使其最大程度地發(fā)揮作用。在這方面，TOPARP-B研究在無激素環(huán)境下為具有侵襲潛能的、DDR缺陷型前列腺癌患者的PARP抑制劑治療提供了理論依據(jù)。

(編譯 王連強)