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北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

全球腫瘤快訊

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帕博利珠單抗兒童罕見實(shí)體瘤研究

發(fā)表時(shí)間:2019-12-17

    法國研究者Geoerger等報(bào)告,帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤兒童患者的耐受性和抗腫瘤活性均較好,且與成人患者的表現(xiàn)一致。帕博利珠單抗對(duì)大多數(shù)兒童腫瘤均具有較低的抗腫瘤活性,僅在少數(shù)幾種罕見的PD-L1陽性腫瘤中有應(yīng)答,這表明僅PD-L1表達(dá)不足以作為此類兒童患者選擇檢查點(diǎn)抑制劑治療的生物標(biāo)志物。(Lancet Oncol. 2019年12月4日在線版)

    為了明確帕博利珠單抗的Ⅱ期推薦劑量及其在兒童晚期癌癥患者中的安全性和抗腫瘤活性,該項(xiàng)正在進(jìn)行的、開放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱ研究(KEYNOTE-051)自11個(gè)國家的30家醫(yī)院入組6個(gè)月至17歲的、兒童黑色素瘤患者或中心確認(rèn)的PD-L1陽性、復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤或淋巴瘤患者(Lansky/Karnofsky評(píng)分≥50),給予帕博利珠單抗初始劑量2 mg/kg q21方案治療,使用藥代動(dòng)力學(xué)和劑量限制性毒性確定Ⅱ期推薦劑量,并評(píng)估該劑量的安全性和抗腫瘤活性。

    246-247期《全球腫瘤快訊》-64.jpg

    主要終點(diǎn)為根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)或國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的最大給藥劑量下的劑量限制毒性、安全性和耐受性,以及每種腫瘤對(duì)帕博利珠單抗的客觀緩解率。

    結(jié)果顯示,2015年3月23日至2018年9月3日共篩查了863例患者,其中796例可評(píng)估腫瘤的PD-L1表達(dá)(278例為PD-L1陽性);最終納入了155例患者,其中154例至少接受過一劑帕博利珠單抗治療。入組患者的中位年齡為13歲(IQR:8~15歲)。

    中位隨訪8.6個(gè)月(IQR:2.5~16.4個(gè)月)。Ⅰ期階段未報(bào)道劑量限制性毒性,帕博利珠單抗的血漿濃度與既往成人患者中報(bào)道的濃度一致;因此,推薦的Ⅱ期劑量為2 mg/kg q21。69例(45%)發(fā)生了3~5級(jí)不良事件,最常見的為貧血(9%)、淋巴細(xì)胞減少(6%)。

    13例(8%)為3~5級(jí)治療相關(guān)不良事件,最常見的為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(2%)和貧血(1%)。14例(9%)為治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件,最常見的是發(fā)熱(3%)、高血壓(1%)和胸腔積液(1%)。4例(3%)因治療相關(guān)的不良事件而中止治療,其中2例(1%)死亡(1例死于肺水腫,1例死于胸腔積液和肺炎)。

    在15例復(fù)發(fā)性或難治性霍奇金淋巴瘤患者中,2例為完全緩解,7例為部分緩解,客觀緩解率為60.0%(95%CI 32.3%~83.7%)。在136例實(shí)體瘤和其他的淋巴瘤患者中,8例為部分緩解(腎上腺皮質(zhì)癌和間皮瘤各2例,惡性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、上皮樣肉瘤、淋巴上皮癌和惡性橫紋肌瘤各1例),客觀緩解率為5.9%(95%CI 2.6%~11.3%)。

    述評(píng)

    美國MD Anderson癌癥中心Tawbi指出,在兒童患者中使用檢查點(diǎn)抑制劑存在若干挑戰(zhàn)。最明顯的挑戰(zhàn)是兒童惡性腫瘤的生物學(xué)差異。與成人惡性腫瘤相比,它與實(shí)質(zhì)性突變負(fù)荷的聯(lián)系往往較少,而是由分子和遺傳變化(例如突變和易位)上的單一事件驅(qū)動(dòng)的,這可能不會(huì)產(chǎn)生新抗原,因此被認(rèn)為免疫原性低下。此外,兒童患者的免疫系統(tǒng)可能正在發(fā)育,并且可能不夠成熟,無法像具有更多抗原經(jīng)驗(yàn)的成人患者一樣具有特異性和有活力的細(xì)胞毒性免疫應(yīng)答系統(tǒng)。兒童惡性腫瘤罕見且極為多樣性,這限制了在該患者群中開展大規(guī)模前瞻性隨機(jī)研究的可行性。

    KEYNOTE-051研究為兒科藥物的開發(fā)提供了良好的框架。但是,詳細(xì)的藥效學(xué)分析和基于組織的轉(zhuǎn)錄學(xué)研究對(duì)于了解該人群中PD-1阻斷作用的機(jī)制而言是極有用的。這些步驟的缺失無疑喪失了一個(gè)機(jī)會(huì),基于組織的分析應(yīng)成為未來研究中不可或缺的組成部分,以便可以確定免疫應(yīng)答和耐藥性的決定因素,并被用于指導(dǎo)合理的聯(lián)合治療。

    (編譯 劉宇)