美國賓州大學(xué)Abramson癌癥中心Schuster報(bào)告，雙特異性抗體Mosunetuzumab對(duì)多線治療的非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者有效，對(duì)三線CAR-T細(xì)胞療法難治性或復(fù)發(fā)性患者也有效。(摘要號(hào)6)

Mosunetuzumab可與惡性B細(xì)胞表面的CD20以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，從而與T細(xì)胞受體交聯(lián)，并隨后激活免疫性T細(xì)胞應(yīng)答。在臨床前淋巴瘤模型中，Mosunetuzumab可誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和B細(xì)胞死亡。相對(duì)CAR-T細(xì)胞療法費(fèi)時(shí)的制造過程(3~4周)且僅供患者自己使用，Mosunetuzumab是一種成品藥，不需要任何時(shí)間另行制備。

該項(xiàng)全球多中心、開放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅰb期研究入組270例接受Mosunetuzumab治療的患者，其中193例可評(píng)效，包括124例(65%)侵襲性淋巴瘤(主要為DLBCL或轉(zhuǎn)化型FL)和67例(35%)惰性淋巴瘤(主要為FL)。

所有患者的既往治療線數(shù)中位數(shù)為3(1~14)。計(jì)劃的劑量遞增方案為：第1周期(21天方案)的第1、8和15天逐步增量，后續(xù)周期的第1天給予固定劑量，最多治療17個(gè)周期。終點(diǎn)指標(biāo)為根據(jù)修訂的國際工作組標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的最佳客觀緩解率、最大耐受劑量和耐受性。

結(jié)果顯示，在侵襲性淋巴瘤患者中，46例(37%)獲得客觀緩解，24例(19%)獲得完全緩解。在惰性淋巴瘤患者中，42例(63%)獲得客觀緩解，29例(43%)獲得完全緩解。在30例既往接受過CAR-T細(xì)胞治療的患者中，18例可評(píng)效，且已經(jīng)Mosunetuzumab治療了約3個(gè)月。其中7例(39%)獲得客觀緩解，4例(23%)獲得完全緩解。Mosunetuzumab用至最高劑量60 mg時(shí)尚未達(dá)到最大耐受劑量。不良事件所致停藥率僅5.5%。

細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為28.4%，多為1~2級(jí)，且發(fā)生在治療的早期;3級(jí)事件發(fā)生率僅為1.4%。Tocilizumab用于處理3例細(xì)胞因子釋放綜合征，并全部恢復(fù)。神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率為44%，其中1級(jí)27.4%，2級(jí)12.6%，3級(jí)3.7%。最常見的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件為頭痛(15.6%)，失眠(9.3%)和頭暈(9.3%)。在前兩個(gè)治療周期中，3例發(fā)生了1~2級(jí)意識(shí)不清。在既往CAR-T細(xì)胞療法治療的30例患者中，細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率相似。Mosunetuzumab重新治療的4例患者未發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征，但1例出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。

約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Brodsky評(píng)論指出，該研究結(jié)果令人興奮，它代表了我們的治療概念化方式發(fā)生了根本性改變。Mosunetuzumab比CAR-T細(xì)胞療法更簡(jiǎn)單，生產(chǎn)更快，并且可能更便宜，毒性更低。未來的研究需要進(jìn)一步確定Mosunetuzumab和其他雙特異性抗體的持久性和耐受性。如果這些藥物能夠達(dá)到CAR-T細(xì)胞療法的治療水平，將成為巨大的進(jìn)步，并可能帶來治療范式的轉(zhuǎn)變。 (編譯 鄭義)