法國研究者Costa等報(bào)告的一項(xiàng)研究揭示，幽門螺桿菌可降解對(duì)DNA損傷修復(fù)尤為重要的基因組守護(hù)者p53蛋白酶體，促進(jìn)基因突變積累，從而加速胃癌的發(fā)生。(Gut. 2019 年12月10日在線版. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318640)

超過九成的胃癌患者體內(nèi)都有幽門螺桿菌感染，拜幽門螺桿菌所賜，胃癌成為第一大感染相關(guān)腫瘤。根據(jù)2002~2004年開展的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國幽門螺桿菌感染率超過56%，西藏地區(qū)甚至高達(dá)84.6%?？梢哉f，超過半數(shù)國人體內(nèi)都有幽門螺桿菌感染。WHO數(shù)據(jù)顯示，中國胃癌死亡人數(shù)占全球胃癌死亡人數(shù)47%。

幽門螺桿菌致癌機(jī)制此前有多種猜測(cè)，如幽門螺桿菌導(dǎo)致的慢性炎癥會(huì)令信號(hào)通路失調(diào)、增加細(xì)胞增殖、導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定進(jìn)而促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化，有研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌會(huì)誘發(fā)突變、導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂、損害DNA修復(fù)途徑，增加整體的突變負(fù)荷。

幽門螺桿菌與DNA異常甲基化有關(guān)，間接影響抑癌基因表達(dá)。此前研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子USF1上游啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化。USF1是調(diào)節(jié)壓力和免疫應(yīng)答、控制細(xì)胞周期，與基因組穩(wěn)定相關(guān)的基因。USF1能與p53結(jié)合，維持p53的穩(wěn)定并暫停細(xì)胞周期，以應(yīng)對(duì)DNA損傷。

約半數(shù)胃癌患者中，腫瘤組織里USF1表達(dá)低于非腫瘤組織，而88%低USF1的患者為幽門螺桿菌感染者。p53低表達(dá)與USF1低表達(dá)緊密相關(guān)，二者低表達(dá)與更差的預(yù)后相關(guān)。

研究者敲除小鼠USF1基因，給予幽門螺桿菌，發(fā)現(xiàn)USF1缺失小鼠和正常小鼠都出現(xiàn)了胃黏膜損傷，但只有USF1缺失小鼠出現(xiàn)了組織轉(zhuǎn)化和異常增生。到12個(gè)月，USF1缺失小鼠的胃部炎癥明顯更加嚴(yán)重，損傷評(píng)分是正常小鼠的2.5倍。熒光染色顯示，USF1缺失+幽門螺桿菌感染進(jìn)一步促進(jìn)了p53的缺失。

研究者在電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，感染了幽門螺桿菌的細(xì)胞核內(nèi)p53明顯比未感染的細(xì)胞要少。同時(shí)，感染細(xì)胞中的USF1也并不在細(xì)胞核內(nèi)，而主要出現(xiàn)在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)感染持續(xù)到第24個(gè)小時(shí)，8成細(xì)胞都變成了USF1在膜上的狀態(tài)。提示幽門螺桿菌將USF1強(qiáng)行從p53身邊帶走，阻止它們形成復(fù)合物去修復(fù)DNA。

該研究提示，USF1缺失和在細(xì)胞內(nèi)的定位是幽門螺桿菌感染遺傳毒性相關(guān)的關(guān)鍵事件，可促進(jìn)胃癌的發(fā)生，USF1表達(dá)或可作為胃癌易感性的可能標(biāo)志物。

(編譯 胡靜)