中山大學(xué)腫瘤防治中心貝錦新等報(bào)告，通過(guò)IL18–IL18RAP軸和涉及HLA-DRB1的抗原呈遞途徑進(jìn)行的炎癥和免疫調(diào)節(jié)，為結(jié)外自然殺傷性T細(xì)胞淋巴瘤(NKTCL;鼻型)的發(fā)展提供了新見(jiàn)解，這可能有助于確定潛在的治療靶標(biāo)。結(jié)合其他遺傳因素和其他風(fēng)險(xiǎn)因素，該研究結(jié)果或有助于針對(duì)性預(yù)防較高NKTCL風(fēng)險(xiǎn)人群。(Lancet Oncol. 2019年12月23日在線(xiàn)版)

結(jié)外自然殺傷性T細(xì)胞淋巴瘤是一種惡性腫瘤，在亞洲和拉丁美洲人群中患病率特別高。EB病毒感染在NKTCL的發(fā)病機(jī)理中起作用，而HLA-DPB1變異是該疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。

為了確定影響NKTCL風(fēng)險(xiǎn)的其他新型的遺傳變異，該項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究自華南、華中和華北地區(qū)的19個(gè)中心納入了700例NKTCL患者隊(duì)列和7752例無(wú)NKTCL的漢族對(duì)照隊(duì)列，以及4個(gè)獨(dú)立的重復(fù)樣本隊(duì)列(包括717例病例和12 650例對(duì)照)。

其中3個(gè)獨(dú)立樣本隊(duì)列(451例病例和5301例對(duì)照)來(lái)自華南、華中和華北的8個(gè)中心，第4個(gè)隊(duì)列(266例病例和7349例對(duì)照)來(lái)自中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣、新加坡和韓國(guó)的11個(gè)中心。所有病例均具有經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的原發(fā)性NKTCL，并根據(jù)地理區(qū)域和自我報(bào)告的血統(tǒng)進(jìn)行對(duì)照匹配。

結(jié)果顯示，2008年1月1日至2019年1月23日收集了遺傳數(shù)據(jù)。所有樣本的薈萃分析(共1417例病例和20 402例對(duì)照)中確定了兩個(gè)與NKTCL顯著相關(guān)的新基因座，分別為2q12.1上的IL18RAP(rs13015714：P=2.83×10-16;OR=1.39，95%CI 1.28~1.50)和6p21.3上的HLA-DRB1(rs9271588：P=9.35×10-26;OR=1.53，95%CI 1.41~1.65)。

精細(xì)定位分析和實(shí)驗(yàn)分析表明，IL18RAP啟動(dòng)子處的rs1420106與rs13015714高度相關(guān)，并且rs1420106-A風(fēng)險(xiǎn)變異體可上調(diào)IL18RAP表達(dá)。在兩種NKTCL細(xì)胞系(YT和SNK-6細(xì)胞)中的細(xì)胞生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)表明，敲低IL18RAP可以通過(guò)抑制NKTCL的細(xì)胞周期，繼而抑制細(xì)胞增殖。

單倍體關(guān)聯(lián)分析表明，單倍體型47F-67I與NKTCL風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，而47Y-67L與NKTCL風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。這兩個(gè)位置是HLA-DR異二聚體的肽結(jié)合袋7(P7)的組成部分，表明這些改變可能獨(dú)立于既往報(bào)道的HLA-DPB1變異體，可解釋HLA-DRB1的相關(guān)性。

土耳其研究者Kü?ük表示，鑒定遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因座有助于改善NKTCL的臨床管理。分析單核苷酸多態(tài)性的基因型(rs9277378、rs13015714和rs9271588)，確定罹患NKTCL的風(fēng)險(xiǎn)增高(東亞)個(gè)體，有助于該病的預(yù)防性隨訪(fǎng)和早期診斷，并有可能改善療效和生存率。

(編譯 胡宇軒)