《自然》同期發(fā)表三篇論文，通過分析大量的臨床隊列研究樣本，發(fā)現在多種不同類型腫瘤中，B細胞浸潤以及三級淋巴結構的形成與患者對免疫治療的反應呈正相關，凸顯了B細胞以及三級淋巴結構在機體抗腫瘤免疫中的重要作用，為腫瘤免疫治療提供了新視角和新思考。

法國國家健康與醫(yī)學研究院(INSERM)、美國MD Anderson癌癥中心、瑞典隆德大學(Lund University)的三項獨立研究，共同聚焦免疫系統(tǒng)中的關鍵角色——B細胞，均提示腫瘤組織中B細胞和三級淋巴結構的出現，與接受腫瘤免疫療法患者的較好預后相關?！蹲匀弧冯s志對這三項研究做了專文述評。

現有的腫瘤免疫療法主要集中于免疫系統(tǒng)中的殺傷性T細胞，提高它們識別并攻擊腫瘤細胞的能力，但這類免疫療法僅能在20%的腫瘤患者中帶來持久臨床獲益。

而這三篇論文同時指出，T細胞并非唯一有能力與腫瘤抗爭的免疫細胞，出現在三級淋巴結構中的B細胞，與免疫療法治療反應較好相關，為腫瘤免疫治療預后預測增添了新的工具。

這三項研究在多組不同類型腫瘤患者中觀察到，當B細胞在腫瘤內形成一種稱為“三級淋巴結構(tertiary lymphoid structures，TLS)”的細胞團時，患者接受免疫療法會有更好的效果。

腫瘤浸潤B淋巴細胞在一些腫瘤組織中被發(fā)現，同時浸潤B淋巴細胞是腫瘤組織中三級淋巴結構的重要組成部分。三級淋巴結構是在慢性炎癥以及腫瘤過程中在非淋巴組織形成的異位淋巴器官，由T細胞、B細胞、濾泡型樹突狀細胞、DC-LAMP+樹突狀細胞以及其他細胞組成，TLS可以以不同的成熟狀態(tài)存在于腫瘤組織中，最高級可以形成生發(fā)中心結構。腫瘤浸潤B細胞和TLSs對于腫瘤發(fā)生以及對免疫治療效果的影響也逐漸受到人們的重視，但它們在腫瘤中的具體作用以及機制并未被完全理解。

研究一

其中一項研究的研究者、法國知名的免疫學教授Wolf Fridman指出，可以把三級淋巴結構的功能看作是免疫細胞的“學?！保瑤椭鼈兘邮芙逃?，有效地學習如何識別和攻擊腫瘤細胞。Fridman教授的研究團隊分析了600多個軟組織肉瘤的基因表達譜，基于免疫細胞的特征將樣本分為多個亞組。

研究發(fā)現，軟組織肉瘤中B細胞浸潤及三級淋巴結構與患者預后以及對免疫治療的反應正相關，B細胞是最強的預后因子，富含B細胞的免疫亞組在臨床試驗階段接受抗PD1單抗的治療后，患者的生存率最高。

軟組織肉瘤有超過50多種的組織亞型分類，通常被認為是低突變負荷的非免疫原性腫瘤，但一些軟組織肉瘤能對免疫檢查點抑制劑治療有持續(xù)反應，有些卻不能。

為探究軟組織肉瘤響應免疫治療的機制，該研究團隊從分析軟組織肉瘤腫瘤微環(huán)境中免疫細胞組成入手，根據免疫相關基因表達多少，將軟組織肉瘤分為五類不同的肉瘤免疫類型(SIC)，標記為A，B，C，D和E。

SIC A類型缺失免疫相關基因表達，SIC E亞群有較強的免疫相關基因表達，且B細胞相關的基因特征表達較高，T細胞活化相關基因及免疫檢查點基因的表達在E亞群中表達也較高。

分析不同SIC亞組的臨床生存，發(fā)現與SIC D和E患者相比，SIC A患者總生存更短。與CD8+T細胞表達特征相比，B細胞表達特征與更好的總生存正相關。

進一步分析軟組織肉瘤腫瘤組織免疫染色，發(fā)現SIC E組中有更多的三級淋巴結構，且表現為更成熟的次級濾泡樣三級淋巴結構，有三級淋巴結構的腫瘤中也有更多的T細胞和B細胞浸潤。

進一步分析SIC分組是否可預測患者對免疫檢查點抑制劑治療的反應，結果顯示SIC E組對免疫檢查點抑制劑治療有更好的反應和總生存情況，SIC分組和對免疫檢查點抑制劑治療反應有很強的相關性。

該研究從軟組織肉瘤入手，詳細分析其腫瘤微環(huán)境中的免疫組成，發(fā)現軟組織肉瘤中免疫浸潤以及類型與腫瘤預后及對免疫檢查點抑制劑治療的反應密切相關。

研究二

第二項研究來自MD Anderson癌癥中心，研究者分析了轉移性黑色素瘤和腎細胞癌隊列腫瘤組織中的免疫細胞組成，發(fā)現B細胞和三級淋巴結構與患者對免疫治療的反應正相關。

研究發(fā)現CD8陽性T細胞和CD20陽性B細胞同時出現，預測患者有更高的生存率。分子表型分析顯示，三級淋巴結構在黑色素瘤的免疫微環(huán)境中起關鍵作用，賦予了T細胞不同表型。

對黑色素瘤腫瘤樣本進行RNA-Seq分析發(fā)現，在免疫檢查點抑制劑治療反應患者腫瘤組織中，B細胞相關基因如MZB1、 JCHAIN和IGLL表達增高，FCRL5、IDO1、IFNG和BTLA等影響B(tài)細胞功能的基因也在腫瘤樣本中富集。腎細胞癌隊列也發(fā)現類似的B細胞相關基因在反應患者組織中富集。

對腫瘤組織進行免疫染色，評估B細胞在腫瘤組織中的分布以及與三級淋巴結構的關系。在黑色素瘤隊列中發(fā)現，免疫檢查點抑制劑治療反應者腫瘤組織中的CD20+B細胞和TLS密度以及TLS和腫瘤面積比例都高于無反應者，尤其是在治療剛開始的早期階段。

進一步的組織結構分析發(fā)現，在反應患者中，CD20+B細胞定位于腫瘤的三級淋巴結構中，且與CD4+、CD8+和FOXP3+T細胞及CD21+濾泡型樹突狀細胞及MECA79+高內皮靜脈等共定位。且反應者腫瘤組織中的三級淋巴結構，呈現成熟的次級濾泡樣，存在有CD21+濾泡型樹突狀細胞和CD23+生發(fā)中心B細胞。

在腎細胞癌隊列中也有類似發(fā)現。在免疫治療有反應患者腫瘤組織中的B細胞受體(BCR)重鏈和輕鏈的克隆數明顯增加，BCR的多樣性也明顯增加。同時單細胞測序數據和流式質譜數據顯示，與無反應患者腫瘤組織相比，反應者腫瘤組織中記憶B細胞以及漿細胞比例明顯偏高，提示反應患者腫瘤組織中更多的成熟B細胞或促進了對免疫檢查點抑制劑治療的反應。

該研究通過多種手段分析黑色素瘤和腎細胞癌患者腫瘤組織中免疫細胞組成，發(fā)現三級淋巴結構中的B細胞與患者對免疫檢查點抑制劑治療的反應密切相關，腫瘤組織中的B細胞和三級淋巴結構或對免疫檢查點抑制劑治療起重要作用。

研究三

第三項研究來自瑞典，研究者首先在黑色素瘤患者中對比了對免疫療法起效和無效的腫瘤。大規(guī)模RNA測序結果顯示，B細胞標志物是兩類腫瘤中表達差異最明顯的基因。

該研究通過分析轉移性黑色素瘤患者腫瘤樣本中的免疫細胞組成以及臨床治療預后情況，發(fā)現不依賴于其他臨床特征，腫瘤組織中CD8+T細胞和CD20+B細胞同時存在與更好的總生存相關。同時在CD8+CD20+腫瘤組織中有三級淋巴結構的形成，且三級淋巴結構的形成和對免疫檢查點抑制劑治療的反應呈正相關。

研究發(fā)現，B細胞浸潤更多的腫瘤組織也伴隨著更多的TCF7+的初始和/或記憶T細胞存在，來自無三級淋巴結構腫瘤組織中的T細胞呈現功能失調的表型，進一步表明了腫瘤微環(huán)境中的三級淋巴結構對維持T細胞功能的重要作用。誘導腫瘤中形成更多三級淋巴結構，或可改善腫瘤對免疫治療的反應。

研究解讀

盡管哪一類B細胞亞群以及三級淋巴結構通過何種機制促進了機體對ICB治療的反應還有待研究，但這三項研究通過大量的隊列研究以及腫瘤微環(huán)境免疫細胞組成分析研究，證實了腫瘤浸潤B細胞和腫瘤中三級淋巴結構和患者對ICB治療的反應以及預后有較強的相關關系。為研究腫瘤免疫治療反應的具體機制提供了新的方向，也為免疫療法的應用和臨床決策提供了新的生物學標志和指導。

研究發(fā)現，B細胞并非無所事事的旁觀者，同樣會對抵抗腫瘤的免疫反應做出有意義的貢獻。B細胞是一類產生抗體的免疫細胞。盡管還不能確定三級淋巴結構中的B細胞具體如何起作用。研究者們猜測，處于抗腫瘤前線的B細胞或許可以產生抗體有效地抗擊腫瘤細胞，也可能通過支持T細胞來發(fā)揮作用。

《自然》雜志特發(fā)專文評論，對這一發(fā)現給予了很高的評價。免疫學家Tullia Bruno教授在評述中指出，這組論文“具有洞察力，采用了統(tǒng)計上可靠的臨床數據，將B細胞和三級淋巴結構帶到了抗腫瘤免疫的前沿”。

這些結果也為后續(xù)研究指出了新的方向，將T細胞介導的免疫療法和利用B細胞的方法結合起來，有望為更多患者帶來有效的抗腫瘤治療效果。

評論者指出，這些研究發(fā)現或可用于提高所有患者的免疫治療效果，或許可以藉由這些有應用前景的可定量標志物，對患者術后腫瘤組織進行組分分析，用B細胞及三級淋巴結構定量檢測幫助篩選患者，篩選出最可能對免疫療法有良好反應的患者，從而指導治療。這類生物標志物比分析腫瘤細胞突變負荷更簡單經濟可行。

另外，若能找到一種增強三級淋巴結構形成的治療方法，就可以與當前的免疫療法結合起來，有望使更多的患者對免疫療法產生反應。

(編譯 韓婧)