西班牙研究者Ajona等發(fā)現(xiàn)，饑餓可以讓非小細(xì)胞肺癌對PD-1抗體更敏感，短期饑餓能與PD-1抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用，共同抑制肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。這種神奇的作用來源于饑餓可減少腫瘤中胰島素樣生長因子(IGF-1)和相應(yīng)受體軸的信號，進(jìn)一步增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤作用。這一策略或可幫助克服免疫治療耐藥問題。(Nat Cancer. 2020年1月13日在線版)

PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法僅20%~30%的患者有應(yīng)答，部分患者最終會產(chǎn)生耐藥。該研究提示，IGF-1抑制劑與PD-1抑制劑的協(xié)同作用或可在臨床上促進(jìn)免疫治療的效果，IGF-1軸的活性可作為篩選免疫治療獲益人群的指標(biāo)。

短期饑餓(STS)或模仿禁食的飲食，能在很大范圍內(nèi)導(dǎo)致機(jī)體的相應(yīng)改變，胰島素、胰高血糖素、生長激素、胰島素樣生長因子(IGF-1)、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等激素和生長因子等都會有一定幅度波動。

此時，正常細(xì)胞會通過重新編程分配能量和代謝需求，應(yīng)對外界影響，但腫瘤細(xì)胞沒有相應(yīng)足夠的應(yīng)對機(jī)制，使其更容易被打倒。有研究發(fā)現(xiàn)，禁食能增強(qiáng)腫瘤對化療的敏感性，還能保護(hù)正常細(xì)胞免受化療的毒性影響。'

研究發(fā)現(xiàn)，禁食帶來的影響是依賴于機(jī)體免疫的，禁食能增強(qiáng)腫瘤的免疫原性，還能增加腫瘤浸潤性細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞。是否禁食與腫瘤免疫療法有協(xié)同作用呢?

研究者在小鼠中進(jìn)行了相關(guān)實驗，驗證禁食對免疫療法的影響。結(jié)合PD-1單抗RMP1-14和間歇性禁食治療393P細(xì)胞(RAS驅(qū)動的胰腺癌細(xì)胞)移植小鼠，研究者發(fā)現(xiàn)，禁食可使治療效果顯著提高。聯(lián)合治療的8只小鼠中，6只腫瘤消退，4只完全消失，且這4只小鼠對腫瘤再激發(fā)產(chǎn)生了抗性，提示治療效果較持久。

在Lewis肺癌(LLC)和一種強(qiáng)侵襲性/復(fù)發(fā)性的肺癌小鼠模型中，研究者進(jìn)行了同樣的研究，結(jié)果也顯示短期饑餓結(jié)合PD-1治療相較PD-1單藥能進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤消退、提高存活率。

研究者分析了小鼠體內(nèi)免疫細(xì)胞的變化，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療小鼠體內(nèi)的CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞顯著增加，而CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞比例則降低了，PD-1表達(dá)也降低了。其他的免疫相關(guān)細(xì)胞則無顯著變化。

此前研究顯示，短期饑餓降低IGF-1水平和下游信號，抑制IGF-1可增加腫瘤細(xì)胞免疫原性、促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。實驗顯示，給小鼠補(bǔ)充IGF-1后，饑餓聯(lián)合PD-1抑制劑的協(xié)同療效消失。

研究者分析了40例接受免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者血樣，結(jié)果顯示療效更好的患者體內(nèi)IGF-1水平顯著更低，IGF-1R表達(dá)水平也更低。研究者選用了一種IGF-1R拮抗劑PQ401，將其與PD-1抑制劑結(jié)合，在小鼠中也獲得了更好的治療效果，且療效持久、對復(fù)發(fā)也有一定的抑制性。

不過，研究者認(rèn)為，IGF-1與PD-1的相互作用還需進(jìn)一步探討。目前的研究結(jié)果提示，IGF-1/IGF-1R軸是肺腫瘤PD-1治療的耐藥機(jī)制，IGF-1作為靶點或可進(jìn)一步提高免疫治療的療效，或可將其作為療效預(yù)測生物標(biāo)志物和篩選指標(biāo)。 (編譯 余新)