美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Millar等報(bào)告了一種新的免疫治療方法，研究者使用自己開發(fā)的一種工程蛋白，在腫瘤細(xì)胞表面加載了巨細(xì)胞病毒(CMV)的抗原肽，利用人體內(nèi)普遍存在的CMV特異性T細(xì)胞殺死腫瘤。在小鼠模型中，這一新型免疫療法有效減緩了腫瘤的生長，延長了小鼠壽命。(Nat Biotech. 2020年2月10日在線版)

當(dāng)前的腫瘤免疫治療，有給免疫細(xì)胞松綁的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，有幫助免疫細(xì)胞認(rèn)出腫瘤的癌癥疫苗，還有改造免疫細(xì)胞的CAR-T、CAR-NK。

腫瘤免疫治療離不開腫瘤新抗原的表達(dá)。比如PD-1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其療效和腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高度相關(guān)，腫瘤突變?cè)蕉?，產(chǎn)生的新抗原也就越多。而癌癥疫苗，也要根據(jù)腫瘤中產(chǎn)生的新抗原去設(shè)計(jì)，好讓免疫細(xì)胞能更好地識(shí)別癌細(xì)胞。

而那些TMB較低的腫瘤，可供T細(xì)胞識(shí)別的新抗原十分有限，許多腫瘤都缺乏足夠的新抗原來讓免疫治療大顯身手。要解決這個(gè)問題，一個(gè)辦法就是往腫瘤上給加新抗原。

巨細(xì)胞病毒是一種人類普遍感染的病毒，多數(shù)情況下對(duì)健康沒有影響。巨細(xì)胞病毒在初次感染后經(jīng)常會(huì)潛伏在人體內(nèi)，進(jìn)化出許多與腫瘤類似的免疫逃避機(jī)制，比如抑制HLA-I類抗原的處理、抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)和NK細(xì)胞的功能等。

巨細(xì)胞病毒在人體內(nèi)的長期存在也使得許多人都有巨細(xì)胞病毒特異性的CTL(CMV-CTL)。在腫瘤里也發(fā)現(xiàn)了不少CMV-CTL，只是受限于抗原識(shí)別的特異性，無法殺傷腫瘤。這些針對(duì)巨細(xì)胞病毒的CTL是否可以利用起來?

要利用這些CMV-CTL，就得讓腫瘤細(xì)胞表面上有巨細(xì)胞病毒的抗原。研究者發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞表面呈遞自身抗原的HLA-I類分子，與其所呈遞的抗原的結(jié)合并不牢固，有不少被呈遞的抗原已經(jīng)脫落，剩下空白HLA分子。如此，只要把巨細(xì)胞病毒的抗原肽加進(jìn)去，就能跟腫瘤細(xì)胞結(jié)合了。

當(dāng)然，這樣的空白HLA位點(diǎn)，正常細(xì)胞上也有。要把CMV的抗原肽特異性地加載到腫瘤細(xì)胞表面，就需要抗體的幫忙。研究者將其稱之為抗體引導(dǎo)的肽-表位偶聯(lián)(APEC)。

APEC的原理與抗體偶聯(lián)藥物十分相似，它一端是用來識(shí)別腫瘤的抗體，比如利妥昔單抗和西妥昔單抗，另一端是巨細(xì)胞病毒的抗原肽，兩者之間的連接肽包含一個(gè)腫瘤特異性的蛋白酶識(shí)別位點(diǎn)。APEC結(jié)合到腫瘤上后，連接肽被切斷，讓搭載的抗原肽結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面空白的HLA分子上。

體外實(shí)驗(yàn)中，基于利妥昔單抗構(gòu)建的APEC，成功地對(duì)表達(dá)CD20的惡性B細(xì)胞進(jìn)行了表面抗原重編程，而未影響正常的B細(xì)胞。

通常像APEC這種增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤識(shí)別的方法，只在血液系統(tǒng)腫瘤中有效。而實(shí)體瘤中存在調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)，會(huì)抑制抗腫瘤免疫，導(dǎo)致療效不佳。不過研究者認(rèn)為，APEC特異性地激活CMV-CTL，而不激活免疫抑制的Treg，可以避免這一問題，研究者于是在小鼠中進(jìn)行了治療實(shí)體瘤的試驗(yàn)。

研究者選用免疫缺陷小鼠，向其中移植了人類MVC-CTL，然后分別接種上EGFR陽性肺癌、乳腺癌和肝癌細(xì)胞，給予基于西妥昔單抗的APEC(cAPEC)治療。

在乳腺癌小鼠中，搭載CMV抗原肽的cAPEC進(jìn)入了腫瘤中心，成功激活了腫瘤里浸潤的CMV-CTL的細(xì)胞毒性，抑制了腫瘤生長。療效上，相比于搭載不相干肽的對(duì)照cAPEC，搭載CMV抗原肽的cAPEC在三種腫瘤中均顯著延長了小鼠壽命。

研究者指出，除了用巨細(xì)胞病毒構(gòu)建APEC，像EB病毒等其他在人類中造成廣泛持續(xù)感染的皰疹病毒，也可用其抗原肽來構(gòu)建APEC，治療低TMB的腫瘤。

(編譯 余新)