研究者發(fā)現全新的免疫療法 腫瘤細胞表面加載病毒抗原 利用抵抗病毒的T細胞殺滅腫瘤細胞
美國哈佛大學醫(yī)學院Millar等報告了一種新的免疫治療方法,研究者使用自己開發(fā)的一種工程蛋白,在腫瘤細胞表面加載了巨細胞病毒(CMV)的抗原肽,利用人體內普遍存在的CMV特異性T細胞殺死腫瘤。在小鼠模型中,這一新型免疫療法有效減緩了腫瘤的生長,延長了小鼠壽命。(Nat Biotech. 2020年2月10日在線版)
當前的腫瘤免疫治療,有給免疫細胞松綁的免疫檢查點抑制劑,有幫助免疫細胞認出腫瘤的癌癥疫苗,還有改造免疫細胞的CAR-T、CAR-NK。
腫瘤免疫治療離不開腫瘤新抗原的表達。比如PD-1抗體等免疫檢查點抑制劑,其療效和腫瘤突變負荷(TMB)高度相關,腫瘤突變越多,產生的新抗原也就越多。而癌癥疫苗,也要根據腫瘤中產生的新抗原去設計,好讓免疫細胞能更好地識別癌細胞。
而那些TMB較低的腫瘤,可供T細胞識別的新抗原十分有限,許多腫瘤都缺乏足夠的新抗原來讓免疫治療大顯身手。要解決這個問題,一個辦法就是往腫瘤上給加新抗原。
巨細胞病毒是一種人類普遍感染的病毒,多數情況下對健康沒有影響。巨細胞病毒在初次感染后經常會潛伏在人體內,進化出許多與腫瘤類似的免疫逃避機制,比如抑制HLA-I類抗原的處理、抑制細胞毒性T細胞(CTL)和NK細胞的功能等。
巨細胞病毒在人體內的長期存在也使得許多人都有巨細胞病毒特異性的CTL(CMV-CTL)。在腫瘤里也發(fā)現了不少CMV-CTL,只是受限于抗原識別的特異性,無法殺傷腫瘤。這些針對巨細胞病毒的CTL是否可以利用起來?
要利用這些CMV-CTL,就得讓腫瘤細胞表面上有巨細胞病毒的抗原。研究者發(fā)現,在腫瘤細胞表面呈遞自身抗原的HLA-I類分子,與其所呈遞的抗原的結合并不牢固,有不少被呈遞的抗原已經脫落,剩下空白HLA分子。如此,只要把巨細胞病毒的抗原肽加進去,就能跟腫瘤細胞結合了。
當然,這樣的空白HLA位點,正常細胞上也有。要把CMV的抗原肽特異性地加載到腫瘤細胞表面,就需要抗體的幫忙。研究者將其稱之為抗體引導的肽-表位偶聯(APEC)。
APEC的原理與抗體偶聯藥物十分相似,它一端是用來識別腫瘤的抗體,比如利妥昔單抗和西妥昔單抗,另一端是巨細胞病毒的抗原肽,兩者之間的連接肽包含一個腫瘤特異性的蛋白酶識別位點。APEC結合到腫瘤上后,連接肽被切斷,讓搭載的抗原肽結合到腫瘤細胞表面空白的HLA分子上。
體外實驗中,基于利妥昔單抗構建的APEC,成功地對表達CD20的惡性B細胞進行了表面抗原重編程,而未影響正常的B細胞。
通常像APEC這種增強T細胞對腫瘤識別的方法,只在血液系統(tǒng)腫瘤中有效。而實體瘤中存在調節(jié)T細胞(Treg),會抑制抗腫瘤免疫,導致療效不佳。不過研究者認為,APEC特異性地激活CMV-CTL,而不激活免疫抑制的Treg,可以避免這一問題,研究者于是在小鼠中進行了治療實體瘤的試驗。
研究者選用免疫缺陷小鼠,向其中移植了人類MVC-CTL,然后分別接種上EGFR陽性肺癌、乳腺癌和肝癌細胞,給予基于西妥昔單抗的APEC(cAPEC)治療。
在乳腺癌小鼠中,搭載CMV抗原肽的cAPEC進入了腫瘤中心,成功激活了腫瘤里浸潤的CMV-CTL的細胞毒性,抑制了腫瘤生長。療效上,相比于搭載不相干肽的對照cAPEC,搭載CMV抗原肽的cAPEC在三種腫瘤中均顯著延長了小鼠壽命。
研究者指出,除了用巨細胞病毒構建APEC,像EB病毒等其他在人類中造成廣泛持續(xù)感染的皰疹病毒,也可用其抗原肽來構建APEC,治療低TMB的腫瘤。
(編譯 余新)
