雖然目前腫瘤免疫治療大行其道，但癌王胰腺癌多數(shù)屬于冷腫瘤，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果不佳。會(huì)上，有研究者報(bào)告，Semaphorin 4D抗體阻斷劑使胰腺癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感。(摘要號26)

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的預(yù)后不佳，T細(xì)胞定向免疫療法未能證明其在PDAC中的功效。這些失敗可能部分是由免疫抑制腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的。Semaphorin 4D(Sema4D)是結(jié)合其同源受體Plexin B1/B2的糖蛋白。研究者探討了在PDAC小鼠模型中阻斷Sema4D的結(jié)果。

對C57b/6 的小鼠原位注射PDAC的KP2細(xì)胞株，它衍生于KRASG12D,TP53Flox/Wt;P48-Cre原位癌，且小鼠模型被超聲證實(shí)存在腫瘤。小鼠接受FOLFIRINOX(5-FU，伊立替康，奧沙利鉑，每周一次)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)(每兩周一次抗PD1，抗CTLA-4 mAb)和抗Sema4D mAB(每兩周一次)的治療。

通過流式細(xì)胞術(shù)(FACS)研究人和小鼠的循環(huán)和浸潤腫瘤的白細(xì)胞的免疫亞群以及Sema4D和Plexin受體的表達(dá)。通過定量免疫組織化學(xué)(IHC)評估已存檔的人類PDAC組織樣本是否存在Sema4D陽性浸潤。

對人類PDAC標(biāo)本的FACS和IHC分析均證實(shí)了Sema4D淋巴細(xì)胞和表達(dá)Plexin B1/B2的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)的存在以及超過正常胰腺的發(fā)病率。與單獨(dú)使用FOLFIRINOX，F(xiàn)OLFIRINOX加ICB或FOLFIRINOX加抗Sema4D抗體相比，使用FOLFIRINOX，ICB和抗Sema4D抗體的三聯(lián)組合治療，KP2原位注射小鼠存活期更長。

抗Sema4D和ICB治療的小鼠腫瘤的流式細(xì)胞分析顯示，與對照組相比，腫瘤內(nèi)CD 8+效應(yīng)T細(xì)胞的穿透力增加了一倍。在經(jīng)抗Sema4D治療的小鼠中，觀察到通過FACS在腫瘤浸潤的CD3 +白細(xì)胞中Sema4D熒光信號的丟失，證實(shí)了TME內(nèi)的滲透和靶點(diǎn)阻斷。

Sema4D和Plexin B1 / B2白細(xì)胞可穿透人PDAC腫瘤，臨床前小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，Sema4D抗體阻斷劑與標(biāo)準(zhǔn)FOLFIRINOX聯(lián)合使用可改善小鼠對ICB的反應(yīng)。

(編譯 余新)