美國麻省總醫(yī)院Abramson等報告，TRANSCEND NHL 001是迄今最大宗的抗CD19 CAR-T療法治療復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(LBCL)的研究，結(jié)果顯示，3/4的復(fù)發(fā)/難治性大LBCL患者接受新型抗CD19嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法有效。(2020 TCTM大會. 摘要號LBA4; 29)

總體而言，Lisocabtagene maraleucel(liso-cel)治療256例患者的緩解率為73%，其中一半為完全緩解。緩解迅速且持久，12個月的緩解率超過50%。該隊列患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為6.8個月，中位總生存期(OS)為21.1個月。與目前可獲得的CAR-T細(xì)胞療法相比，liso-cel的3~4級細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)發(fā)生率更低。

既往數(shù)據(jù)顯示，二線治療失敗的復(fù)發(fā)/難治性LBCL患者罕有治療選擇，僅少數(shù)患者有客觀緩解?；熾y治性疾病患者的預(yù)后更差，常規(guī)治療的緩解率為7%，中位OS僅為6個月。目前可獲得的CAR-T細(xì)胞療法為Tisagenlecleucel (Kymriah)和 Axicabtagene ciloleucel (axi-cel，Yescarta)，均對復(fù)發(fā)/難治性LBCL患者有較高和持久的緩解。但兩者都有潛在的嚴(yán)重CRS和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險。劑量和CD8 +/CD4 + CAR T細(xì)胞比例可能影響兩種毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重性。liso-cel治療可分別給予相等靶劑量的CD8 +和CD4 +，可降低與CD8 + / CD4 +比率的變異性。

TRANSCEND NHL 001研究招募了至少二線治療失敗的患者?；颊咴邮苓^干細(xì)胞移植，且目前的治療方案不對白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/血小板計數(shù)或血紅蛋白設(shè)置更低的閾值。經(jīng)氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷耗竭淋巴細(xì)胞后，患者接受了三種Liso劑量之一。

劑量確定階段入組60例患者，劑量擴(kuò)大階段有83例患者，劑量確定階段有126例患者。主要終點為獨立評估的不良事件(AE)和客觀緩解率(ORR)。次要終點包括完全緩解(CR)，緩解持續(xù)時間，PFS，OS和藥代動力學(xué)。

數(shù)據(jù)分析包括269例患者，其中256例可評效。高危疾病占89%，且生存率較低。最常見的≥3級AE為中性粒細(xì)胞減少癥(60%)，貧血(38%)和血小板減少癥(27%)。CRS發(fā)生率為42%，但是≥3級事件僅2%。神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生率為30%，其中3級9%，4級1%。CRS和神經(jīng)系統(tǒng)事件均可逆。ORR為73%，CR率為53%。首次CR的中位時間為1個月。6個月的緩解率為60.4%，12個月時為54.7%。各臨床亞組的ORR和CR結(jié)果一致。中位PFS為6.8個月，中位OS為21.1個月。CR者尚未達(dá)到中位生存期。

TRANSCEND NHL 001相關(guān)的3項小型研究評估了門診患者的安全性和可行性，僅評估了不宜大劑量化療和造血干細(xì)胞移植的患者。結(jié)果顯示，共包括44例患者，其中25例來自TRANSCEND NHL 001，13例來自附屬擴(kuò)展組，另6例則專門參與了該類小樣本研究。除了年齡較大(中位年齡72歲，TRANSCEND NHL 001中為63歲)之外，6例專門參與患者的特征與總?cè)巳簾o顯著差異。

門診組患者的治療相關(guān)AE類型和嚴(yán)重程度與TRANSCEND NHL 001總?cè)巳合嗨?。在門診治療的44例患者中，17例發(fā)生了CRS，包括5例附屬擴(kuò)展組患者。神經(jīng)系統(tǒng)事件13例，其中11例來自TRANSCEND NHL 001，另外2例來自附屬擴(kuò)展組亞組。門診患者CRS或神經(jīng)系統(tǒng)事件的中位發(fā)作數(shù)量和持續(xù)時間與TRANSCEND NHL 001患者相似。

隨后，門診組24例(55%)患者需住院治療，中位病程為6.5天。相比之下，住院患者的中位住院時間為11天。門診患者liso-cel治療的ORR為80%(35/44)，其中CR率為55%(24/44)。參加該初步研究的所有6例患者都有客觀緩解，包括4例CR。

(編譯 何思成)