百時(shí)美施貴寶(BMS)與合作伙伴藍(lán)鳥生物(Bluebrid Bio)近期聯(lián)合宣布，已向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了idecabtagene vicleucel(ide-cel，bb2121)的生物制品許可申請(BLA)，這是一種研究性B細(xì)胞成熟抗原(anti-BCMA)導(dǎo)向的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法，開發(fā)用于復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)患者的治療。

此次BLA，申請批準(zhǔn)ide-cel用于既往接受至少三種療法(包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體)的MM成人患者。

ide-cel是第一個(gè)提交監(jiān)管審批針對BCMA靶點(diǎn)以及用于治療MM的CAR-T細(xì)胞療法。BCMA是一種在多發(fā)性骨髓瘤(MM)癌細(xì)胞上廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，這使其成為治療這種侵襲性血液癌癥的重要潛在靶點(diǎn)。

ide-cel的原理是在患者的T細(xì)胞上嵌合BCMA的受體，其制備過程為：從每例患者的血液中分離獲得T細(xì)胞，使用編碼BCMA抗原受體的慢病毒載體對T細(xì)胞進(jìn)行修飾，使T細(xì)胞表面表達(dá)BCMA受體。治療時(shí)，MM患者先接受兩種化療藥物(環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱)預(yù)處理，以殺死患者體內(nèi)現(xiàn)有的T細(xì)胞，隨后輸注bb2121，一旦輸注回患者體內(nèi)，ide-cel就開始尋找并殺死表達(dá)BCMA的細(xì)胞。

此前，ide-cel在2017年11月被美國FDA授予了治療R/R MM的突破性療法和優(yōu)先審評藥物資格(BTD)，并且被歐盟EMA授予了治療R/R MM的優(yōu)先藥物資格(PRIME)。

ide-cel BLA提交，基于關(guān)鍵Ⅱ期KarMMa研究結(jié)果。該研究在已過度預(yù)治療的R/R MM患者中開展，評估了ide-cel的療效和安全性。研究納入140例患者，其中128例在接受了淋巴耗竭性化療后，接受了150~450×106的CAR-T細(xì)胞回輸。所有入組患者均已接受包括免疫調(diào)節(jié)藥物(IMiD)、蛋白酶體抑制劑(PI)和抗CD38抗體在內(nèi)的至少三種治療方案。

2019年12月報(bào)告的頂線結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了總緩解率(ORR)的主要終點(diǎn)、完全緩解率(CR)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。接受bb2121治療后的客觀緩解率(ORR)達(dá)到73.4%，完全緩解率(CR)達(dá)到31.3%。在中位隨訪時(shí)間為11.3個(gè)月時(shí)，無進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)到8.6個(gè)月。安全性結(jié)果與支持性Ⅰ期CRB-401研究中觀察到的結(jié)果一致。KarMMa研究的綜合結(jié)果將在未來召開的醫(yī)學(xué)會議上公布。

百時(shí)美施貴寶和藍(lán)鳥生物的ide-cel綜合臨床開發(fā)項(xiàng)目包括用于早期治療MM的多項(xiàng)臨床研究(KarMMa-2、KarMMa-3、KarMMa-4)，包括新診MM。

除了ide-cel之外，雙方也正在開發(fā)第二代anti-BCMA CAR-T療法bb2127。bb2127是在第一代CAR-T療法ide-cel基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)的產(chǎn)品，結(jié)合了一種PI3K抑制信號，可生產(chǎn)出一種富集“記憶T細(xì)胞”的CAR-T產(chǎn)品，這是一種壽命更長、更強(qiáng)效的T細(xì)胞亞群，具有改善的抗腫瘤活性。

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學(xué)惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進(jìn)展，但幾乎所有患者最終仍會復(fù)發(fā)。因此，對新治療方案存在著迫切需求。MM市場預(yù)計(jì)2027年將達(dá)到290億美元。

BCMA是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于MM細(xì)胞表面，幾乎所有MM患者的腫瘤細(xì)胞都表達(dá)BCMA，而BCMA在正常組織中的表達(dá)僅限于漿細(xì)胞和成熟B細(xì)胞亞型，這使得BCMA近年來已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門的免疫治療靶點(diǎn)。目前，針對BCMA開發(fā)的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAR-T，BMS/藍(lán)鳥生物、諾華為代表)、雙特異性抗體(BsAb，安進(jìn)為代表)、抗體藥物偶聯(lián)物(ADC，葛蘭素史克為代表)。

(編譯 孟程城)