美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所Richardson等報(bào)告，Melflufen后線治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤有抗瘤活性，且大多數(shù)患者均可耐受。這些結(jié)果支持啟動(dòng)Melflufen聯(lián)合地塞米松、或三藥方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究。(Lancet Haematol. 2020年3月23日在線版)

多發(fā)性骨髓瘤是一種不可治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占美國(guó)血液系統(tǒng)腫瘤的10%以上。為了明確Melflufen的最大耐受劑量并研究其安全性和有效性，該項(xiàng)國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的、劑量確證性和劑量擴(kuò)展的Ⅰ/Ⅱ期研究自美國(guó)和歐洲的7家中心入組復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：≥18歲;復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤;既往≥2線治療(包括來(lái)那度胺和硼替佐米)，且最后一種治療無(wú)效;ECOG PS評(píng)分0~2分。Ⅰ期階段，患者靜脈持續(xù)輸注30分鐘的Melflufen d1 q21，劑量分為15 mg、25 mg、40 mg或55 mg;同時(shí)每周口服地塞米松40 mg;不允許Melflufen單藥治療。

在Ⅱ期的較后階段，少數(shù)患者接受Ⅰ期中確定的最大耐受劑量單藥治療。Ⅱ期階段，患者接受最大耐受劑量的Melflufen聯(lián)合地塞米松進(jìn)入聯(lián)合治療隊(duì)列。Ⅰ期的主要終點(diǎn)為確定最大耐受劑量。Ⅱ期的主要終點(diǎn)為總緩解率和臨床獲益率。

結(jié)果顯示，2013年7月4日至2016年12月31日，Ⅰ期入組患者23例，Ⅱ期入組58例，Ⅱ期中包括6例Ⅰ期接受最大耐受劑量(40 mg)聯(lián)合每周地塞米松方案治療的患者。Ⅱ期有45例接受了Melflufen聯(lián)合地塞米松治療，13例接受了Melflufen單藥治療。Ⅰ期確定的最大耐受劑量為Melflufen 40 mg聯(lián)合地塞米松。在最初的3個(gè)劑量組(15 mg，25 mg和40 mg)中未觀察到劑量限制性毒性。

接受檢測(cè)的最大劑量為55 mg，超過(guò)了最大耐受劑量;6例患者中有4例發(fā)生了4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，有3例發(fā)生了4級(jí)血小板減少。因此，未按計(jì)劃?rùn)z測(cè)最大劑量70 mg的組別。

Ⅱ期中，全分析集的聯(lián)合治療的總緩解率為31%(14/45，95%CI 18%~47%)，臨床獲益率為49%(22/45，95%CI 34%~64%)，評(píng)效集的分別為41%(14/34，95%CI 25%~59%)和65%(22/34，95%CI 47%~80%)。在Ⅱ期單藥研究隊(duì)列中，總緩解率為8%(1/13，95%CI 0.2%~36.0%)，臨床獲益率為23%(3/13，95%CI 5%~54%)。

Ⅱ期45例患者中，最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良事件為臨床上可控制的血小板減少(28例，62%)和中性粒細(xì)胞減少(26例，58%)，非血液學(xué)毒性很少見(jiàn)。17例(38%)報(bào)告了24例次嚴(yán)重不良事件，最常見(jiàn)的為肺炎(5例，11%)。

在Ⅱ期13例單藥治療患者中，最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良事件為中性粒細(xì)胞減少(9例，69%)和血小板減少(8例，62%);其中9例出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良事件，最常見(jiàn)的為血小板減少(2例，15%)。

在治療后30天內(nèi)，3例不良事件導(dǎo)致的死亡可能與治療有關(guān);其中Ⅰ期25 mg隊(duì)列1例(菌血癥)，Ⅱ期聯(lián)合隊(duì)列2例(中性粒細(xì)胞減少所致膿毒癥1例，大腸埃希氏桿菌感染1例，均處于疾病進(jìn)展階段)。

(編譯 王博宇)