5月11日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了PARP抑制劑奧拉帕利(Olaparib;商品名：Lynparza)與貝伐珠單抗(bevacizumab)聯(lián)合治療作為HRD陽(yáng)性人群一線維持療法。從BRCA突變?nèi)巳和貙挼礁鼜V泛的HRD陽(yáng)性人群，更多患者將從精準(zhǔn)治療中獲益。

該項(xiàng)新適應(yīng)證獲批是基于全球多中心Ⅲ期臨床研究PAOLA-1/ENGOT-ov25數(shù)據(jù)，把奧拉帕利卵巢癌一線維持治療的顯著獲益人群從BRCA突變拓展到同源重組缺陷(HRD)陽(yáng)性，20%獲益人群進(jìn)一步拓展到50%。

獲批適應(yīng)證人群(HRD陽(yáng)性)無(wú)進(jìn)展生存(PFS)高達(dá)37.2個(gè)月，可見奧拉帕利與貝伐珠單抗的聯(lián)合療法，在更廣泛的人群中，仍顯示了卓越的療效。

PAOLA-1研究設(shè)計(jì)中，對(duì)照組非傳統(tǒng)研究中的安慰劑，而是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南自2012 v3基于GOG218和ICON7研究證據(jù)進(jìn)行推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案：貝伐珠單抗聯(lián)合化療，作為初診卵巢癌治療方案。試驗(yàn)組在標(biāo)準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)用奧拉帕利進(jìn)行維持治療，探索為患者尋求更長(zhǎng)期的獲益，最終得到了出色的陽(yáng)性結(jié)果。

今年4月以來(lái)，不同PARP抑制劑相繼獲得FDA一線維持治療適應(yīng)證。不同的是，一個(gè)是作為單藥在ITT人群的獲批;一個(gè)是聯(lián)合貝伐珠單抗，在HRD陽(yáng)性人群的獲批?；仡檭纱笮逻m應(yīng)證背后的研究PAOLA-1和PRIMA。可以發(fā)現(xiàn)ITT人群均可從各自的PARP抑制劑方案中獲益，相比對(duì)照組HR分別為0.59和0.62。其中BRCA突變(BRCAm)和HRD陽(yáng)性人群的獲益最顯著。

針對(duì)BRCAm人群，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗 vs. 貝伐珠單抗，PFS為37.2個(gè)月 vs. 21.7個(gè)月;尼拉帕利 vs.安慰劑，PFS為22.1個(gè)月 vs. 10.9個(gè)月;HRD陽(yáng)性(包含BRCAm)人群，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗 vs. 貝伐珠單抗，PFS為37.2個(gè)月 vs.17.7個(gè)月;尼拉帕利 vs.安慰劑，PFS為21.9個(gè)月 vs. 10.4個(gè)月。

對(duì)于HRD陰性人群，PRIMA研究達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但PFS為8.1個(gè)月 vs. 5.4個(gè)月，相比較安慰劑僅提高了2.7個(gè)月，PAOLA-1研究相比較貝伐珠單抗對(duì)照組而言，PFS為16.9個(gè)月 vs. 16個(gè)月，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

由于并非頭對(duì)頭研究，研究之間存在差異，不宜進(jìn)行直接比較。但從整體趨勢(shì)來(lái)看，PARP抑制劑用于BRCAm和HRD人群療效已經(jīng)非常明顯，其中雙藥聯(lián)合的療效值得在臨床治療中進(jìn)行參考。而對(duì)于HRD陰性人群的療效可能還需進(jìn)一步驗(yàn)證?？梢?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41532.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">卵巢癌精準(zhǔn)治療的趨勢(shì)并沒有改變，我們?cè)谂R床實(shí)踐中仍然需要根據(jù)不同的分子分型來(lái)為患者找到最合適的治療方案?？赡茉赑AOLA-1研究之前，只有BRCA一個(gè)生物標(biāo)志物，而現(xiàn)在可以通過BRCA和HRD檢測(cè)為患者制定更精準(zhǔn)的診療方案。

HRD指同源重組缺陷，導(dǎo)致其發(fā)生的原因除了BRCAm以外，還有諸如HRR突變，啟動(dòng)子甲基化以及無(wú)法定義的其他原因。存在HRD的患者會(huì)表現(xiàn)為基因組的不穩(wěn)定，通過基于NGS的Genomic Scar方法可判斷不穩(wěn)定的程度，當(dāng)高于一定閾值時(shí)可判斷存在HRD，即HRD陽(yáng)性，HRD陽(yáng)性人群占50%。

目前FDA已獲批的HRD檢測(cè)產(chǎn)品有FoundationFocus CDx BRCA LOH Assay和Myriad myChoice HRD。以Myriad為例，myChoice HRD通過分析染色體的3種異常——端粒的等位基因不平衡(TAI)、雜合性丟失(LOH)以及大片段遷移(LST)，計(jì)算LOH、TAI、LST三個(gè)指標(biāo)在腫瘤樣本中出現(xiàn)的數(shù)量，≥42分定義為HRD陽(yáng)性。

已知國(guó)內(nèi)有幾家檢測(cè)公司正在開發(fā)HRD的檢測(cè)方法，相信隨著精準(zhǔn)診療的不斷推薦，國(guó)內(nèi)HRD檢測(cè)也會(huì)陸續(xù)上市，但算法和閾值仍然需要中國(guó)人群的數(shù)據(jù)支持，同時(shí)需要統(tǒng)一的技術(shù)和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)確保檢測(cè)的可靠性。 (編譯 孫宇燕)