乳腺癌中BRCA1/2基因突變占5%~10%，攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變的癌癥患者體內(nèi)的腫瘤攜帶著特定的DNA修復缺陷，因此對同樣能阻礙DNA修復的PARP抑制劑尤其敏感。既往已有多項Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證實了PARP抑制劑在轉(zhuǎn)移性乳腺癌、BRCA生殖系突變腫瘤中的療效。

EMBRACA研究是一項開放，隨機，全球的Ⅲ期研究，旨在對比PARP抑制劑Talazoparib和單藥化療(卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱)治療攜帶胚系BRCA1/2突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌的療效和安全性。

既往報告的主要研究結(jié)果顯示，對比化療，Talazoparib顯著延長PFS(HR=0.54，95%CI 0.41~0.71，P<0.001)，并改善了患者報告結(jié)局(PRO)。會上公布了EMBRACA研究最終OS分析結(jié)果。

該研究納入431例患者，按照2 : 1隨機分配， 287例接受Talazoparib治療(1 mg，每日一次)，144例接受標準化療(21天為一周期)。主要研究終點為PFS，次要研究終點為OS、ORR、24周的臨床獲益率和DOR。

截至2019年9月30日，Talazoparib組死亡216人(75.3%)，化療組死亡108人(75.0%);中位隨訪時間分別為44.9和36.8個月。OS的HR為0.85(95%CI 0.67~1.07，P=0.17);在24、36和48個月接受Talazoparib治療的患者的生存率更高。各亞組的OS結(jié)果一致，例如先前接受鉑類治療或激素受體狀態(tài)不同的患者。

大多數(shù)患者接受研究后的治療;化療組中32.6%的患者在研究后接受了PARP抑制劑(TALA組為4.5%)。3~4級AE發(fā)生率分別為69.6%(TALA)和64.3%(PCT);導致永久性治療終止(不包括進行性疾病)的不良事件發(fā)生率分別為5.9%(TALA)和8.7%(PCT)。

延長的隨訪顯示，對比化療組，Talazoparib組生活質(zhì)量測量指標顯示出具有統(tǒng)計學意義的改善以及延遲了總體健康狀況惡化時間(P均<0.01)，與最初的PRO分析一致。

在gBRCA1/2突變的HER2-ABC中，對比化療，Talazoparib無法顯著改善OS。Talazoparib的耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號，Talazoparib可以改善PRO。

EMBRACA研究是迄今為止規(guī)模最大的針對胚系BRCA突變的HER2陰性晚期乳腺癌患者進行PARP單藥治療的臨床試驗。此前，該試驗的初步分析發(fā)現(xiàn)，與化療相比，Talazoparib PFS顯著延長(mPFS分別為8.6個月和5.6個月)，于2018年獲得FDA批準。

在該試驗中，Talazoparib組患者中有近一半接受了隨后的PARP抑制劑或鉑類療法，而化療組中則有近60%。如果僅對接受PARP抑制劑的患者進行分層，則化療組中約有三分之一的患者接受了后續(xù)的PARP抑制劑，而接受Talazoparib治療的患者僅為4.5%。這些治療方法可能會對結(jié)果產(chǎn)生潛在的影響。事實上，二次敏感性分析隨后的PARP抑制劑和/或鉑類藥物治療數(shù)據(jù)表明，OS分析低估了Talazoparib的治療獲益。

研究者認為，基于PFS得到改善，Talazoparib仍然是晚期乳腺癌和BRCA突變患者的一種選擇。其他優(yōu)勢包括Talazoparib是口服藥物，每日一次即可，以及已證明Talazoparib能夠改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生活質(zhì)量。

(編譯 譚晶)