美國Dana-Farber癌癥研究所Sweeney報告的大型隨機(jī)試驗(yàn)顯示，針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，相對僅采用雄激素受體阻滯劑的內(nèi)分泌治療，添加檢查點(diǎn)抑制劑并未進(jìn)一步改善總生存期(OS)。阿替利珠單抗聯(lián)合恩雜魯胺治療者的中位OS為15.2個月，而恩雜魯胺單藥為16.6個月。(摘要號CT014)

國際Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)IMbassador250納入了759例既往激素治療(阿比特龍)和化療后疾病進(jìn)展的mCRPC患者，隨機(jī)給予恩雜魯胺單藥或聯(lián)合阿替利珠單抗。主要終點(diǎn)為OS，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)為12個月OS率、24個月OS率、影像學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS)、客觀緩解率(ORR)、PSA緩解時間、PSA進(jìn)展時間和安全性。

結(jié)果顯示，患者中位年齡為70歲，2/3曾接受局部治療(除了全身治療)，35%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，90%有骨轉(zhuǎn)移，30%有淋巴結(jié)受累，72%的PD-L1表達(dá)陰性。初步分析顯示，聯(lián)合治療未顯著改善生存(HR=1.12，95%CI 0.91~1.37)。

12個月OS率略優(yōu)(64.7% vs. 60.6%)。亞組分析也未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療比單藥更有益。兩組的PSA進(jìn)展的中位時間為2.8個月。聯(lián)合治療的ORR更好(14% vs. 7%)，每組中將疾病穩(wěn)定作為最佳緩解的患者為41%~42%。

幾乎所有患者都有不良事件，其中聯(lián)合組和單藥組中分別有78%和51%被認(rèn)為與治療相關(guān);3~4級不良事件發(fā)生率分別為54%和35%，其中治療相關(guān)的分別為28%和10%。嚴(yán)重不良事件和治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件在聯(lián)合組分別為36%和14%，在單藥組分別為22%和3%;兩組不良事件所致停藥率分別為14%和6%。

研究者表示，沒有證據(jù)表明兩組的癌癥控制有差異。表達(dá)PD-L1并非聯(lián)合療法獲益的預(yù)測指標(biāo)。隨機(jī)試驗(yàn)IMbassador250與其他一系列研究一樣，為抗PD-1/PD-L1藥物在mCRPC中的活性提供了有限證據(jù)。

在未經(jīng)選擇的患者群中，單藥的納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和Avelumab在各研究中顯示的緩解率為0~6.7%;帕博利珠單抗聯(lián)合恩雜魯胺的兩項(xiàng)研究中緩解率為12%。但最近的卡巴他賽試驗(yàn)顯示類似mCRPC患者中的緩解率為37%。

MD Anderson癌癥中心Sharma表示，針對既往激素療法或化療失敗的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，抗PD-1/PD-L1單藥療法或聯(lián)合恩雜魯胺療效類似，提示試驗(yàn)失敗。前列腺癌是天生的“冷”腫瘤，幾乎沒有T細(xì)胞來刺激和引發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答;但抗PD-1/ L1藥物(例如阿替利珠單抗)的抗腫瘤活性取決于T細(xì)胞群的可用性。

在前列腺癌微環(huán)境中，靶向PD-1或PD-L1的T細(xì)胞很少表達(dá)這些途徑，所以可能不會導(dǎo)致任何抗腫瘤反應(yīng)。前列腺腫瘤微環(huán)境中存在多種免疫抑制途徑，PD-1/L1靶向藥可能無法充分靶向所有這些免疫抑制途徑。

前列腺癌中幾乎沒有突變，因此，效應(yīng)T細(xì)胞或不能識別足夠數(shù)量的抗原以導(dǎo)致抗腫瘤反應(yīng)。而恩雜魯胺對腫瘤微環(huán)境中免疫應(yīng)答的影響仍然未知，且尚不清楚恩雜魯胺是否會導(dǎo)致前列腺腫瘤微環(huán)境中浸潤性T細(xì)胞的增加。所有這些因素的綜合可能導(dǎo)致了IMbassador250及其之前試驗(yàn)的失敗。

(編譯 王子予)