英國利物浦大學(xué)Kalakonda等報告的單臂Ⅱb期試驗顯示，在復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者中，28%的患者經(jīng)選擇性核出口抑制劑Selinexor治療有效，完全緩解率為12%。[Lancet Hematol. 2020年7月1日在線版 DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30178-2]

該研究(SADAL)將267例隨機分配到60 mg組(175例)或100 mg組(92例)。患者的中位年齡為67歲，其中45%的患者年齡超過70歲。從最初的DLBCL確診到Selinexor治療的中位時間為2.7年。約一半患者為二線治療失敗者，一半患者為三線治療失敗者。

結(jié)果顯示，中位隨訪14.7個月，中位無進展生存期為2.6個月，中位總生存期為9.1個月。治療緩解者尚未達到中位總生存期。經(jīng)Selinexor治療，3例既往自體干細胞移植后進展的患者獲得了CAR T細胞療法的資格。

在127例2~5線治療的患者中，每周兩次60 mg的緩解率達28%(100 mg組被終止)，其中12%為完全緩解。在所有患者中，中位緩解持續(xù)時間為9.3個月，但在完全緩解患者中則增至23.0個月。在部分緩解或完全緩解的患者中，38%的患者緩解持續(xù)時間至少為6個月，15%的患者緩解至少1年。

亞組分析顯示，生發(fā)中心B細胞(GCB)亞型、非GCB亞型和未分類疾病患者的總緩解率分別為34%、20%和60%。此外，c-Myc高水平表達者的緩解率為13%，而低水平表達者的為42%(P=0.002)。

Selinexor治療并非沒有不良反應(yīng)：98%的患者至少發(fā)生了一種治療中出現(xiàn)的不良事件。最常見的3~4級不良事件為血小板減少癥(46%)，中性粒細胞減少癥(24%)，貧血(22%)，疲勞(11%)，低鈉血癥(8%)和惡心(6%)。此外，80%的患者有胃腸道毒性反應(yīng)，61%的患者有任何程度的低鈉血癥。

在標(biāo)準(zhǔn)支持治療或劑量調(diào)整后，這些不良事件通常是可逆的;70%的患者需要調(diào)整劑量。48%的患者有嚴(yán)重的不良事件，5例死于治療中出現(xiàn)的不良事件。在SADAL中，有17%的患者因不良事件而退出研究。

基于SADAL的結(jié)果，F(xiàn)DA近期對Selinexor給予加速審批，用于至少二線系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性的DLBCL患者。西奈山Tisch癌癥研究所的Brody表示：XPO1抑制可能會減少關(guān)鍵癌蛋白(如Myc，BCL2或BCL6)的核定位，這是阻斷淋巴瘤細胞增殖和存活所需信號的一種非常不同尋常的方法。該藥物靶向的是“全新途徑”和“殺死淋巴瘤細胞的新途徑”，其獲批令人振奮。

此外，Selinexor的活性似乎與細胞的來源無關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)具有臨床意義，因為已有許多針對ABC亞型的新型藥物了。盡管單藥的療效中等，但在特定患者亞組中有潛在的高效性，這意味著有絕好的機會將治療推進一步，也可能與利妥昔單抗等免疫療法聯(lián)合更有效。

(編譯 張威)