7月27日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》(Cell Research)發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團隊的FUTURE研究結(jié)果。該研究提示，多線耐藥的三陰性乳腺癌患者在“復(fù)旦分型”精準(zhǔn)治療下的四線及以上ORR(客觀緩解率)可達29%，打破了這類患者既往的療效局限。(Cell Res. 2020年7月27日在線版 doi: 10.1038/s41422-020-0375-9)

三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%左右，ER、PR和HER2三個主要治療靶點均為陰性,缺乏治療靶點、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，是預(yù)后最差的乳腺癌類型。經(jīng)歷過多輪治療后疾病仍進展的三陰性乳腺癌更是“山窮水盡”，常規(guī)方案治療的ORR不到10%。

為了解決臨床治療困境，邵志敏教授團隊歷時5年的時間，專研三陰性乳腺癌的基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究，于2019年成功繪制出全球最大的三陰性乳腺癌基因圖譜，證實了該類型患者其實可以進一步細(xì)分類型。

通過龐大的基因數(shù)據(jù)分析，研究團隊根據(jù)不同基因特征，在國際上首次提出“復(fù)旦分型”標(biāo)準(zhǔn)，并據(jù)此將三陰性乳腺癌分為了4個不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型(IM)、腔面雄激素受體型(LAR)、基底樣免疫抑制型(BLIS)、間質(zhì)型(MES)。

經(jīng)過大量的實驗驗證，通過4個“標(biāo)簽”檢測的結(jié)果與患者基因檢測結(jié)果高度一致，保證了檢測的精確性。而且，這一尋找“標(biāo)簽”的方法僅需進行數(shù)百元價格的免疫組化檢測，診斷耗時短，具有廣泛的可推廣性。

基于精準(zhǔn)的分型方法，邵志敏教授和王中華教授團隊開展了這項FUTURE“傘形”研究，共納入了69例經(jīng)多線耐藥的“最難治”轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，在接受500多個熱點基因和免疫組化檢測后，根據(jù)“復(fù)旦分型”的基礎(chǔ)分為7個治療臂，接受不同的方案治療：

(1) HER2陽性的LAR型(A臂)：用吡咯替尼+卡培他濱治療;(2) HER2陰性的LAR型(B臂)：用雄激素受體拮抗劑+CDK4/6抑制劑治療;(3) IM型(C臂)：用PD-1單抗+白蛋白紫杉醇治療;(4) BRCA1/2胚系突變陽性的BLIS型(D臂)：PARP抑制劑聯(lián)合治療;(5) BRCA1/2胚系突變陰性的BLIS型(E臂)：抗VEGFR靶向藥聯(lián)合治療;(61) PI3K/AKT通路突變陽性的MES型(F臂)：抗VEGFR靶向藥聯(lián)合治療;(7) PI3K/AKT通路突變陰性的MES型(G臂)：依維莫司+白蛋白紫杉醇。

入組患者的既往中位治療線數(shù)為3，其中43%患者出現(xiàn)3個及以上的器官轉(zhuǎn)移。從基線情況來看，納入的患者屬于后線難治類型。

結(jié)果顯示，總?cè)巳旱腛RR達29%，疾病控制率(DCR)達58%。其中，A臂的ORR達100%，免疫治療的C臂ORR達52.6%，這也是免疫治療的一大突破。另外，E臂也達到了可觀的ORR(26.1%)。總?cè)巳旱闹形恢委煶掷m(xù)時間為3.5個月。

研究結(jié)果提示，在“無藥可用”的三陰性乳腺癌患者中，通過“復(fù)旦分型”的精準(zhǔn)分類，選用合適的治療方案(包括靶向、免疫或化療)，成功取得了療效突破。

該研究結(jié)果發(fā)布之際，邵志敏教授團隊召開了發(fā)布會及一例入組患者的現(xiàn)場診療經(jīng)過分享。這例患者為晚期乳腺癌患者，在既往多線治療后疾病復(fù)發(fā)后，至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診。在進行了相關(guān)檢測后，根據(jù)“復(fù)旦分型”的分類定義為BLIS型，入組后使用阿帕替尼進行治療，達到了部分緩解(PR)，腫瘤縮小了約80%。

此外，在FUTURE研究中，研究團隊還有新的發(fā)現(xiàn)，例如LAR型患者比預(yù)計中的惡性程度更高，進展也更快，且對抗雄激素受體的治療不敏感。這部分患者尚需進一步分析其特征，并調(diào)整相應(yīng)治療方案，以獲得長期療效。

研究者說

邵志敏教授指出，三陰性乳腺癌是一種異質(zhì)性非常強的乳腺癌。同樣的分期，同樣的治療方案，甚至可以得到完全不一樣的效果。經(jīng)過他們一年的努力，我們從FUTURE試驗初步的結(jié)果中看到，多線治療失敗、“無藥可治”的患者加入到試驗后，一半的患者獲得了預(yù)后收益。在特定的幾個臂當(dāng)中，效果非常好，有效率超過了50%。

研究者王中華教授指出，既然研究已在多線患者中證明了療效，或不宜等到多線耐藥后使用，宜盡量推到一線使用。從去年開始，最有效的治療臂已經(jīng)開始了一線研究，目前已經(jīng)入組約80%，有效率是非常高的，目前有效率高達80%。這是FUTURE研究的第三個治療臂延伸出的Future-C-Plus一線治療研究。此外，還有一個是Future-Super研究，該研究將患者隨機到精準(zhǔn)隊列化療聯(lián)合靶點治療組vs免疫治療組vs傳統(tǒng)化療組，來對比三者療效。

邵志敏教授指出，希望把乳腺癌患者，特別是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者治療水平提高一步，并在日后把這種理念推廣到一線、甚至輔助和新輔助治療，這樣他們團隊的治療就算是真正的成功了。目前，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院也正在開展晚期三陰性乳腺癌患者臨床試驗招募。基本入選條件：(1)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(ER/PR/HER2均為陰性);(2)初次復(fù)查轉(zhuǎn)移后還未進行治療(或可入組一線Future-C-Plus或者Future-Super研究);或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后經(jīng)歷了至少一種化療方案的治療，并出現(xiàn)病情進展(FUTURE研究)。

(編撰 王艷)