上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院翟博教授團隊完成的靶向GPC3 的CAR-T細(xì)胞治療晚期HCC的Ⅰ期臨床研究結(jié)果于Clinical Cancer Research(CCR)上正式發(fā)表。這是靶向GPC3 CAR-T細(xì)胞治療肝細(xì)胞癌的全球首個臨床試驗，治療了13例GPC3表達陽性的晚期肝癌患者，治療的安全性和有效性均獲得了令人滿意的結(jié)果。(Clin Cancer Res. 2020, 26: 3979-3989. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3259)

GPC3是一種細(xì)胞膜表面的硫酸乙酰肝素(HS)糖蛋白，是肝癌特異性相關(guān)抗原。GPC3的表達特點是在肝癌組織中過表達，而在正常肝組織不表達或低表達，基于GPC3特有的結(jié)構(gòu)和功能特點,將其作為肝癌的治療靶點，有可能成為治療肝癌的有力武器。研究者在全球率先開展了以GPC3為靶點的CAR-GPC3 T細(xì)胞治療HCC的兩項前瞻性Ⅰ期研究,為GPC3陽性HCC的治療探索新的途徑。

研究納入了患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)，在接受自體CAR-GPC3 T細(xì)胞輸注治療之前，均接受了環(huán)磷酰胺+氟達拉濱清淋預(yù)處理。回輸?shù)腃AR-GPC3 T細(xì)胞的劑量范圍為7.0~92.5×108 細(xì)胞，中位值為19.9×108個。主要目的是評估治療的安全性。

2015年12月至2019年7月24日，共有13例患者入組。受試者整體耐受性良好，主要表現(xiàn)為發(fā)熱(13例)、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低(12例)和細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS，9例)，其中8例患者出現(xiàn)了可逆的CRS(1/2級)，1例患者出現(xiàn)了5級CRS(該患者輸注前腫瘤快速進展，負(fù)荷嚴(yán)重，于輸注細(xì)胞后第2天發(fā)生CRS和肺水腫，終因多器官功能衰竭和終末期肝癌于第19天去世)。所有患者沒有出現(xiàn)3/4級的神經(jīng)毒性事件。

13例受試者中2例獲得部分緩解(PR)，3年、1年、6個月生存率分別為10.5%、42.0%和50.3%，中位生存時間(OS)為278天(95%CI 48~615天)。截至數(shù)據(jù)分析時間，1例PR受試者和1例SD受試者仍然存活，其OS分別為615天和44.2個月。該例SD受試者在入選時已有下腔靜脈癌栓、右心房癌栓以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，治療后甲胎蛋白(AFP)長期維持正常水平且長期生存。

該研究表明，晚期HCC患者接受CAR-GPC3 T細(xì)胞治療耐受性良好、基本安全可控，無患者出現(xiàn)脫靶毒副反應(yīng)，并初步顯示出較好的臨床獲益。

肝細(xì)胞癌(HCC)是全球第六大最常見的癌癥，也是第四大癌癥相關(guān)死因。據(jù)估計，全球新增肝癌病例數(shù)和死亡病例半數(shù)發(fā)生在中國。晚期肝癌的臨床管理面臨著巨大挑戰(zhàn)，盡管近年來已經(jīng)取得了很大進步，但有效的全身治療方案仍然有限。

近年來，嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得顯著療效，在實體瘤方面，CAR-T細(xì)胞療法的作用尚待挖掘。該研究為CAR-T細(xì)胞療法治療肝細(xì)胞癌等各種實體瘤積累了寶貴經(jīng)驗。

(編譯 馮如)