中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科　王 燕

2014 ASCO如期在芝加哥舉行，3萬多名參會(huì)者見證了ASCO的50年周年慶典。第一天的“肺癌50年專場(chǎng)”就吸引了眾多“肺圈”的眼球，Edelman教授對(duì)近50年內(nèi)非小細(xì)胞肺癌系統(tǒng)治療所獲得的發(fā)展進(jìn)行了回顧總結(jié)，認(rèn)為晚期NSCLC治療的有效性取得了很大進(jìn)展，顯著改善了患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存時(shí)間。尤其近10年里靶向治療迅速發(fā)展，對(duì)有特征性基因突變的晚期患者明顯延長(zhǎng)了無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。而之后幾天粉墨登場(chǎng)的多個(gè)重頭戲也沒離開過靶向藥物。內(nèi)容包括EGFR通路、ALK通路、CMet通路、抗血管通路、肺鱗癌、替代的研究終點(diǎn)等。

針對(duì)EGFR基因突變的相關(guān)研究

臺(tái)灣楊教授主持的LUX-LUNG3及LUX-LUNG6兩項(xiàng)關(guān)于EGFR突變的晚期肺腺癌進(jìn)行一線阿法替尼對(duì)比化療的研究結(jié)果表明，無論是培美曲塞+順鉑還是吉西他濱+順鉑，化療與阿法替尼在EGFR常見突變(19外顯子缺失或21外顯子L858R點(diǎn)突變)患者的總生存上并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異顯著性(分別為31.6 vs 28.2個(gè)月, HR=0.78,P=0.10; 22.6 vs 22.5個(gè)月, HR=0.83, P=0.175)。但亞組分析意外發(fā)現(xiàn)，19外顯子缺失患者阿法替尼治療的OS明顯優(yōu)于化療(31.7 vs 20.7個(gè)月, HR=0.59,P=0.0001)，因此 19突變患者一線優(yōu)先EGFR-TKI治療確立地位。而21外顯子L858R點(diǎn)突變患者的OS有相反的趨勢(shì)(22.1 vs 26.9個(gè)月, HR=1.25, P=0.16)，楊教授提出Del19和L858R突變可能是兩種生物學(xué)特點(diǎn)不同的肺癌。此外，從OS看阿法替尼與第一代TKI相比并無優(yōu)勢(shì)，因此我們更期待LUX-LUNG7(阿法替尼與吉非替尼頭對(duì)頭比較)的結(jié)果。

Mok教授主持的RADIANT研究結(jié)果表明：輔助化療后序貫厄羅替尼或輔助厄羅替尼對(duì)比安慰劑在IB-IIIA期EGFR基因突變NSCLC患者，能夠提高DFS(46.4 vs 28.5個(gè)月，HR=0.61, P=0.039)，但遺憾的是兩組的OS無顯著性差異因此認(rèn)為EGFR-TKI用于EGFR突變患者的術(shù)后輔助治療，只是延遲腫瘤復(fù)發(fā)，并沒有改變病人的自然病史。值得注意的是研究表現(xiàn)為2年DFS在治療組和對(duì)照組有差別，但到第4年的時(shí)候就沒有差別了。鑒于涉及突變病人數(shù)少，DFS無法轉(zhuǎn)換為OS獲益，尚無法得出TKI用于EGFR突變患者的術(shù)后輔助治療有臨床獲益的結(jié)論。

AZD9291、CO-1686、HM61713均是針對(duì)EGFR-TKIs耐藥，尤其是T790M突變的不可逆三代新藥，在I-II期臨床研究中均表現(xiàn)出較高的ORR，但值得注意的是一代TKI耐藥后馬上換用三代TKI的患者，以及沒有T790M突變的患者ORR相對(duì)較低，其中HM61713的不良反應(yīng)ILD需要關(guān)注。

針對(duì)ALK陽(yáng)性的相關(guān)研究

PROFILE 1014的結(jié)果不出所料，在ALK陽(yáng)性的晚期非鱗NSCLC患者中，一線克唑替尼的療效完敗培美曲塞與順鉑或卡鉑的聯(lián)合化療，ORR分別為74%比45%，PFS分別為10.9個(gè)月比7.0個(gè)月。而韓國(guó)的Kim教授報(bào)道的ASCEND-1結(jié)果也表明Certinib無論在克唑替尼耐藥還是初治的ALK陽(yáng)性患者中均有效，ORR分別為55%和66%，克唑替尼耐藥患者的PFS達(dá)到7.0個(gè)月，而初治患者的PFS尚未達(dá)到。但也正因?yàn)镃ertinib的高效而引發(fā)了ALK陽(yáng)性患者應(yīng)該先用哪種藥物的治療順序問題。大多數(shù)專家認(rèn)為，基于醫(yī)療費(fèi)用和不良反應(yīng)的考慮，在目前缺乏成熟數(shù)據(jù)之前，為了患者有更多治療機(jī)會(huì)，ALK陽(yáng)性患者應(yīng)該一線用克唑替尼。

針對(duì)C-Met陽(yáng)性的研究

METLung研究比較了Onartuzumab(Met抑制劑)聯(lián)合厄羅替尼與單藥厄羅替尼在復(fù)治的IIIb或IV期NSCLC中的療效，所有患者均為Met表達(dá)2+或3+，但僅有11%有EGFR基因突變。結(jié)果表明聯(lián)合治療與單藥厄羅替尼相比，并不能改善PFS(2.7 vs 2.6個(gè)月，HR=0.99, P=0.92),OS似乎更差(6.8 vs 9.1個(gè)月, HR=1.27, P=0.07)。失敗的原因可能是選擇的人群不合適，如Met2+的患者占到78%，而亞組分析提示Met3+的患者更能從聯(lián)合治療中受益。另外，Camidge教授認(rèn)為Met表達(dá)不一定反映Met通路的活化狀態(tài)，用FISH檢測(cè)Met擴(kuò)增來篩選患者可能是以后的研究需要考慮的方向。

針對(duì)抗血管通路的研究

臨床前研究提示EGFR突變可能伴隨血管通路的活躍，因此EGFR突變患者在TKI治療的同時(shí)聯(lián)合抗血管生成治療有可能獲得更好的結(jié)果，ATLAS研究和BeTa研究的亞組分析也提示厄羅替尼與貝伐單抗的聯(lián)合在維持治療和二線治療上有獲益的趨勢(shì)。日本的Terufumi Kato今年報(bào)告的JO25567研究證實(shí)了一線治療上厄羅替尼聯(lián)合貝伐珠單抗比厄羅替尼單藥治療EGFR突變的非鱗癌NSCLC具有明顯的PFS獲益(16.0 vs 9.7個(gè)月，HR=0.54，P=0.0015)，達(dá)到了研究終點(diǎn)。但OS的數(shù)據(jù)尚不成熟。Swedish的West教授認(rèn)為作用于不同通路的多個(gè)靶向藥物聯(lián)合可能是抗腫瘤治療發(fā)展的發(fā)向，具有不錯(cuò)的前景，需要等待OS的結(jié)果來證實(shí)。同時(shí)他還提出聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)和增加的高額醫(yī)療費(fèi)用不容忽視，需要謹(jǐn)慎對(duì)待。

法國(guó)Lyon腫瘤研究中心胸部腫瘤的負(fù)責(zé)人Maurice Pérol博士報(bào)告了另一種針對(duì)VEGFR-2的抗血管生成藥物Ramucirumab(REVEL研究)的結(jié)果： Ramucirumab聯(lián)合多西他賽對(duì)比多西他賽單藥二線治療晚期NSCLC，明顯延長(zhǎng)了PFS(4.5 vs 3.0個(gè)月; HR=0.762, P < .0001)和OS(10.5 vs 9.1個(gè)月; HR=0.857, P = 0.0235)。Newark的Master博士認(rèn)為，盡管數(shù)值上延長(zhǎng)的時(shí)間不多，PFS和OS僅延長(zhǎng)了1.5和1.4個(gè)月，但這“一小步”卻是抗血管藥物與化療聯(lián)合在二線治療的臨床研究中第一次得到了OS延長(zhǎng)的結(jié)果。Natasha Leighl教授卻認(rèn)為這個(gè)研究最有意義的在于抗血管生成藥物第一次在鱗癌亞組也表現(xiàn)出OS的獲益，為鱗癌的治療提供了機(jī)會(huì)。

針對(duì)肺鱗癌的研究

SQUIRE研究是目前病例數(shù)最多的專門針對(duì)IV期肺鱗癌的臨床研究，結(jié)果表明：抗EGFR單抗Necitumumab聯(lián)合吉西他濱順鉑(GC)對(duì)比GC一線治療，明顯延長(zhǎng)了PFS(5.7 vs 5.5個(gè)月,HR =0.85, P=0.02)和OS(11.5 vs 9.9個(gè)月，HR=0.84, P=0.012)。既往FLEX研究中發(fā)現(xiàn)EGFR免疫組化H-score> 200預(yù)示西妥昔單抗與NP的聯(lián)合有更好療效，但遺憾的是本研究中H-score 200作為屆值并不能預(yù)測(cè)Necitumumab的療效。亞組分析提示>70歲患者不能從聯(lián)合治療中受益。

NSCLC的替代研究終點(diǎn)

一項(xiàng)FDA薈萃分析結(jié)果認(rèn)為可將緩解率(RR)作為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的替代終點(diǎn)，來自美國(guó)藥品研究和評(píng)價(jià)中心的Gideon Michael Blumentha博士解釋：2003年以來14項(xiàng)轉(zhuǎn)移性NSCLC相關(guān)臨床試驗(yàn)中12567例患者的分析顯示，ORR與PFS的相關(guān)性很高，R2值可達(dá)到0.89。靶向藥物治療有特定分子事件的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(mNSCLC)，能夠獲得很高的總緩解率(ORR)。而無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)的大幅度提高以及良好的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，是這些藥物獲得批準(zhǔn)用于治療NSCLC的基礎(chǔ)。因此他認(rèn)為ORR可以作為PFS的潛在替代指標(biāo)。不過研究也發(fā)現(xiàn)，PFS和ORR與總生存時(shí)間(OS)無關(guān)，其相關(guān)性R2值僅分別為0.1和0.12。因此也有專家持反對(duì)意見，梅奧診所的Perez博士提醒此事應(yīng)從乳腺癌研究中吸取教訓(xùn)。如貝伐單抗由于顯著改善乳腺癌PFS進(jìn)入加速審批，但最后未證實(shí)OS的改善而以終止審批告終。