中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 王佳玉 徐兵河

熱點(diǎn)研究1：

肥胖只增加絕經(jīng)前ER+乳腺癌死亡率

以往的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與早期乳腺癌不良預(yù)后相關(guān)，然而，這種相關(guān)性多見于ER陽性或卵巢功能活躍的乳腺癌中。早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組(EBCTCG)分析了來自70個(gè)臨床試驗(yàn)的80000名早期乳腺癌患者的各項(xiàng)與預(yù)后相關(guān)因素。中位隨診8年。

研究按臨床研究及治療方案分層，調(diào)整腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及年齡等差異，采用Cox回歸方法分析BMI與復(fù)發(fā)及死亡率的相關(guān)性。根據(jù)WHO BMI標(biāo)準(zhǔn)定義正常體重、超重和肥胖(20-25，25-30，≥30kg/m2)。

研究發(fā)現(xiàn)，在60000例ER陽性乳腺癌中，無論絕經(jīng)前或絕經(jīng)后女性BMI與乳腺癌死亡率均有明顯相關(guān)性(P值均<0.00001)。但是按腫瘤特點(diǎn)校正后的分析結(jié)果表明，BMI與乳腺癌死亡率的相關(guān)性僅見于ER陽性的絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的乳腺癌，肥胖與比正常體重相比，乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)升高1/3(RR=1.34，95%Cl：1.22-1.47，P<0.00001)。與此相反，肥胖對(duì)40000名絕經(jīng)后ER陽性和20000名ER陰性乳腺癌的預(yù)后影響不大。

該研究PI，牛津大學(xué)的Hongchao Pan教授指出：肥胖一般只會(huì)增加絕經(jīng)后婦女血液中的雌激素水平，所以肥胖只影響絕經(jīng)前女性預(yù)后的研究結(jié)果另我們非常吃驚。這意味著我們對(duì)肥胖影響預(yù)后的主要生物學(xué)機(jī)制尚不十分清楚。

熱點(diǎn)研究2：

抗HER2雙靶點(diǎn)聯(lián)合在輔助治療中遭遇失敗——ALTTO研究帶來的思考

ALTTO是2014年ASCO公布的重要的臨床試驗(yàn)結(jié)果之一。由研究者Edith A. Perez教授在全體大會(huì)上報(bào)告。這是一項(xiàng)針對(duì)HER2陽性早期乳腺癌的國際多中心、隨機(jī)開放的III期臨床研究。研究擬比較拉帕替尼單藥治療、曲妥珠單抗單藥治療、曲妥珠單抗序貫拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼聯(lián)合輔助治療(1年)HER2陽性早期乳腺癌的療效。主要試驗(yàn)終點(diǎn)是無病生存率。

自2007年1月至2011年7月間，來自44個(gè)國家、946個(gè)研究中心的8381位患者在輔助化療后或化療中被隨機(jī)分配到曲妥珠單抗單藥治療組(2097例)、拉帕替尼單藥治療組 (2100例)、曲妥珠單抗→拉帕替尼序貫治療組(2091例)或曲妥珠單抗+拉帕替尼治療組(2093例，見圖)。

第一次中期分析顯示拉帕替尼單藥治療的效果不如曲妥珠單抗單藥治療，根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的推薦，拉帕替尼單藥治療組于2011年8月18日終止，該組患者隨即推薦給予一年曲妥珠單抗治療。

中位隨訪4.5年，即2013年12月進(jìn)行的中期分析結(jié)果顯示：與曲妥珠單抗單藥治療相比，拉帕替尼+曲妥珠單抗序貫或同時(shí)輔助治療HER2陽性早期乳腺癌沒有明顯的優(yōu)勢(shì)，三組患者的4年無病生存率相似：曲妥珠單抗組86%，拉帕替尼+曲妥珠單抗同時(shí)治療組88%，序貫治療組87%。與曲妥珠單抗單藥治療相比，聯(lián)合治療的某些不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，例如腹瀉、皮疹和肝毒性。

該試驗(yàn)的另一個(gè)主要發(fā)現(xiàn)是，嚴(yán)重的心臟相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率極低。ALTTO試驗(yàn)組中，即使95%的患者應(yīng)用蒽環(huán)類輔助化療，充血性心力衰竭的發(fā)生率也低于1%。

研究者Edith A. Perez教授以及ASCO主席Clifford A.Hudis教授評(píng)論：雖然之前NeoALTTO研究顯示，術(shù)前應(yīng)用拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合治療時(shí)患者的病理完全緩解率(pCR)是曲妥珠單抗單藥治療的兩倍。

我們常假設(shè)，新輔助治療pCR率的提高能有效預(yù)測DFS及OS的改善，因此從術(shù)前新輔助化療+靶向治療的臨床研究的陽性結(jié)果來代替輔助治療研究。然而，ALTTO試驗(yàn)并沒有證明聯(lián)合抗HER2雙靶向藥物在輔助治療中的生存優(yōu)勢(shì)。

藥物研發(fā)的捷徑受到挑戰(zhàn)，臨床研究替代終點(diǎn)的認(rèn)識(shí)也受到挑戰(zhàn)：美國FDA已經(jīng)基于pCR加速批準(zhǔn)了幾種新藥，但現(xiàn)在開來，pCR與患者長期預(yù)后并不能劃等號(hào)。對(duì)于HER2陽性早期乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案仍是輔助化療+曲妥珠單抗治療1年。

熱點(diǎn)研究3：

芳香化酶抑制劑+卵巢功能抑制改善絕經(jīng)前期ER陽性的早期乳腺癌患者預(yù)后

TEXT和SOFT試驗(yàn)是III期隨機(jī)試驗(yàn)，受試者為絕經(jīng)前ER陽性早期乳腺癌患者，術(shù)后隨機(jī)分入依西美坦(E)+卵巢功能抑制(OFS)組或他莫昔芬(T)+OFS組，主要研究目的是比較芳香化酶抑制劑(AI)+卵巢功能抑制能否改善絕經(jīng)前期激素受體陽性早期乳腺癌患者的預(yù)后;并且確定卵巢功能抑制治療絕經(jīng)前ER陽性的早期乳腺癌的價(jià)值。

該研究共入組5738例絕經(jīng)前期ER陽性的早期乳腺癌患者，其中TEXT研究2672例，SOFT研究3066例。TEXT將術(shù)后12周內(nèi)的患者隨機(jī)分入依西美坦+卵巢功能抑制組或他莫昔芬+卵巢功能抑制組，治療5年(可以同時(shí)聯(lián)合化療)。SOFT試驗(yàn)將術(shù)后12周內(nèi)(如果不打算化療)或完成(新)輔助化療8個(gè)月內(nèi)的患者隨機(jī)分配到依西美坦+卵巢功能抑制組、他莫昔芬+卵巢功能抑制組或他莫昔芬單藥治療組，同樣也治療5年。

主要試驗(yàn)終點(diǎn)是DFS。因?yàn)槭录l(fā)生率低，于2011年對(duì)TEXT和SOFT試驗(yàn)進(jìn)行聯(lián)合分析。截止到2013年，中位隨訪5.7年時(shí)，兩組患者的人群意向分析中共報(bào)道了514例無病生存事件。

依西美坦+卵巢功能抑制組患者的5年無病生存率91.1%，他莫昔芬+卵巢功能抑制組患者的5年無病生存率87.3%，依西美坦+卵巢功能抑制組可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)28% (HR=0.72，95% CI,0.60-0.86，P=0.0002)。兩組次要終點(diǎn)目標(biāo)——無乳腺癌復(fù)發(fā)時(shí)間(BCFI)和無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間(DRFI)依西美坦+卵巢抑制組均優(yōu)于對(duì)照組。兩組總生存期(OS)結(jié)果相似。兩組3-4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率幾乎相同，并且與以往報(bào)道的AI類藥物相似。

該研究主要研究者Olivia Pagani教授指出：多年來，5年的他莫昔芬(TAM)是絕經(jīng)前ER陽性早期乳腺癌輔助治療的金標(biāo)準(zhǔn)。TEXT和SOFT研究結(jié)果證實(shí)，依西美坦+卵巢功能抑制可以代替TAM成為此類患者另一治療選擇。該研究中，我們?nèi)皂気^長時(shí)間隨訪以便更好評(píng)估年輕患者的生存期、長期治療的副作用和對(duì)生育能力的影響?！?/p>

熱點(diǎn)研究4：

卡鉑可提高BRCA基因突變的三陰性乳腺癌新輔助化療病理完全緩解率

2013年ASCO報(bào)告了GeparSixto II期研究的初步結(jié)果：三陰性乳腺癌(TNBC)患者的新輔助化療方案中添加卡鉑可以大幅提高患者的病理完全緩解率。每周應(yīng)用紫杉醇/脂質(zhì)體阿霉素(PM方案)時(shí)患者的病理緩解率為36.9%，添加卡鉑后，患者的病理緩解率可以提升到53.2%(Von Minckwitz et al, Proc ASCO 2013)。2014年ASCO大會(huì)上Von Minckwitz教授再次報(bào)告了GeparSixto試驗(yàn)的最新結(jié)果：評(píng)估了BRCA基因突變或有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者應(yīng)用此方案的療效。

GeparSixto試驗(yàn)中入組的315位三陰性乳腺癌(TNBC)患者中，295位患者有足量DNA的全血樣本。研究者應(yīng)用探針擴(kuò)增技術(shù)和Fluidigm篩選(技術(shù)檢測gBRCA突變。兩種方法結(jié)合可以檢測到大約60%的BRCA突變基因攜帶者。研究者應(yīng)用下一代測序技術(shù)對(duì)目前尚未發(fā)現(xiàn)突變的患者進(jìn)行檢測，找出其他的BRCA1/2突變或其他的乳腺癌易感基因。

結(jié)果共發(fā)現(xiàn)了38例突變攜帶者(BRCA 1突變的有35人, BRCA 2突變的有3人，31個(gè)是由中心實(shí)驗(yàn)室檢測出來的，7個(gè)是由地區(qū)實(shí)驗(yàn)室檢測出來的)。另外78例患者有乳腺癌家族史。179例既無突變基因，也無家族史。

未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)組患者的總病理完全緩解率(pCR)為40.2%，只有家族史的患者的pCR為44.9%，gBRCA基因突變患者的pCR為57.9%。在PM方案中添加卡鉑后，未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)組的患者pCR增加了14%( OR=1.79)，只有家族史的患者pCR增加了20%(OR=2.29)，gBRCA基因突變的患者pCR增加了25% (OR 2.75) 。

研究表明，gBRCA突變和家族史是TNBC蒽環(huán)類/紫杉類新輔助化療的療效(pCR)預(yù)測因子。在傳統(tǒng)新輔助化療方案基礎(chǔ)上增加卡鉑，gBRCA基因突變者療效提升最顯著。

熱點(diǎn)研究5：

抗血管生成藥物——貝伐珠單抗在乳腺癌輔助治療及晚期乳腺癌維持治療中未見突破性進(jìn)展

本次ASCO大會(huì)報(bào)告了HER2陰性乳腺癌的輔助治療中添加貝伐珠單抗的E5103研究。研究按照1:2:2將4994例HER2陰性伴淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性合并其他高危因素的早期乳腺癌患者隨機(jī)分配到三個(gè)治療組中。

除了多柔比星和環(huán)磷酰胺以及每周使用紫杉醇，患者或接受安慰劑(A組-AC>T)，或在化療期間接受貝伐珠單抗(B組-BvAC>BVT)，或先在化療期間接受貝伐珠單抗治療之后再接受貝伐珠單抗單藥治療10個(gè)周期(C組-BvAC>BVT>BV)。隨機(jī)化分層并且根據(jù)AC時(shí)間表調(diào)整貝伐珠單抗劑量。C組患者使用貝伐珠單抗治療的同時(shí)接受放療和激素治療。主要終點(diǎn)是無侵襲性乳腺癌生存期(IDFS)。

結(jié)果顯示，化療相關(guān)不良事件(AE)包括骨髓抑制和周圍神經(jīng)病變?cè)谌M中相似。大于3級(jí)的高血壓、血栓、蛋白尿、出血事件在三組報(bào)道的比率分別是2%、8%、11%。15個(gè)月時(shí)臨床充血性心力衰竭的累計(jì)發(fā)生率為1.0%、1.9%、3.0%。B組約24%的患者，C組55%的患者在試驗(yàn)計(jì)劃完成前中止貝伐珠單抗治療。

中位隨訪時(shí)間為47.5個(gè)月，在A、B、C三組共有430例IDFS事件，三組5年的IDFS相似，分別為77%、76%和80%。研究表明，在蒽環(huán)類藥物和紫杉醇的輔助治療中添加貝伐珠單抗并不能改善高危的HER2陰性高危乳腺癌患者的IDFS或者OS。應(yīng)用貝伐珠單抗確實(shí)增加了不良事件，導(dǎo)致貝伐珠單抗的早期停藥事件發(fā)生率高。

無論在HER2陽性乳腺癌(BETH研究，輔助化療/曲妥珠單抗+/-貝伐珠單抗)，還是在TNBC(BEATRICE研究，輔助化療+/-貝伐珠單抗)，以及HER2陰性伴高危因素的乳腺癌(E5103研究)，輔助治療化療基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗均未增加生存獲益。到目前為止的證據(jù)顯示，貝伐珠單抗不適合乳腺癌輔助治療。

2014年ASCO大會(huì)報(bào)告的另一項(xiàng)有關(guān)貝伐珠單抗的III期臨床研究是AROBASE研究。該研究對(duì)117例ER陽性，HER2陰性MBC患者一線紫杉類+貝伐珠單抗治療后，將無進(jìn)展的患者隨機(jī)分入兩組，一組繼續(xù)紫杉類化療+貝伐珠單抗，另一組行依西美坦+貝伐珠單抗維持治療，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性，比較兩組維持治療方案的療效及安全性。

中期分析時(shí)，內(nèi)分泌治療聯(lián)合貝伐珠單抗未取得優(yōu)于化療組的無進(jìn)展生存結(jié)果，研究提前終止?；?貝伐珠單抗組與內(nèi)分泌+貝伐珠單抗組中位PFS無差別(8.1個(gè)月和7.6個(gè)月，HR=1.00，95%CI 0.66-1.51, P=0.998)。

該研究雖然未取得預(yù)期的優(yōu)效性結(jié)果，但由于內(nèi)分泌+貝伐珠單抗治療組良好的耐受性，對(duì)于ER陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌，不失為一線治療后的一個(gè)合理選擇。